SARS-CoV-2在宿主细胞内快速复制的两个关键途径
发表在Nature Communications上的研究结果强调了甲氨蝶呤等药物的潜在治疗益处，甲氨蝶呤可抑制病毒所需的叶酸和单碳代谢途径。
当引起COVID-19的病毒SARS-CoV-2感染人类细胞时，它通过捕获细胞现有的代谢机制迅速开始复制。受感染的细胞搅动成千上万的病毒基因组和蛋白质，同时停止生产自己的资源。来自马萨诸塞州总医院（MGH）布莱根妇女医院和Broad研究所的研究人员在用病毒感染培养细胞后不久就研究了培养细胞，现在对病毒选择的代谢途径有了更多的了解。发表在Nature Communications上的研究结果强调了甲氨蝶呤等药物的潜在治疗益处，甲氨蝶呤可抑制病毒所需的叶酸和单碳代谢途径。
通讯作者Benjamin Gewurz博士说：“在这种流行病中，我们缺乏一种可以口服的预防药丸，可以用在某人住院之前甚至在感染之前。单克隆抗体很有希望，但需要静脉注射。阻断病毒依赖复制的代谢途径可能是早期治疗患者的新策略。”
为了确定要靶向哪些代谢途径，研究人员获得了病毒样本，并在位于Broad研究所 BSL-3实验室的高度保护设施中进行培养。然后，他们与MGH的共同高级作者Vamsi Mootha博士的实验室合作，应用质谱方法确定健康细胞和感染细胞消耗和产生的资源。他们在感染八小时后研究了受感染的细胞，当时病毒已经开始制造其RNA和蛋白质，但尚未对宿主细胞的生长和存活产生严重影响。
在分析细胞产生的氨基酸和数千种化学代谢物时，研究人员观察到受感染的细胞已经耗尽了葡萄糖和叶酸的储存。他们证明SARS-CoV-2病毒将葡萄糖生产的构件转移到嘌呤碱基的组装上，这是产生大量病毒RNA所必需的。此外，他们发现用于代谢叶酸的1碳途径是过度活跃的，因此为病毒提供更多的碳基团以制备DNA和RNA的碱基。
抑制叶酸代谢的药物，如甲氨蝶呤，通常用于治疗关节炎等自身免疫性疾病，可能是COVID-19的治疗候选药物。在被评估为伴随更严重的COVID-19感染的炎症治疗中正在测试甲氨蝶呤的效果，但研究人员认为它在早期也可能是有益的。他们的研究还发现，当与抗病毒药物瑞德西韦一起给药时，它可以提供协同效应。然而，甲氨蝶呤的免疫抑制特性可以使其适当的给药作为预防性挑战。研究人员需要确定如何最大限度地提高药物的抗病毒效果，而不会显着影响患者的自然免疫反应。
尽管如此，Gewurz指出口服抗病毒药物是新型冠状病毒肺炎治疗药物的重要补充，既可作为感染的直接治疗方法，也可用于防御新变种和其他冠状病毒。
Gewurz说：“我们希望最终能够找到一种防止病毒利用细胞的代谢途径自我复制的方法，因为这可能会限制病毒进化抗性的能力。我们开始看到新的病毒变种，我们希望我们能够跟上这一点，即在病毒有机会制作可能对抗体产生抗性的自身拷贝之前治疗患者。”
参考文献
SARS-CoV-2 hijacks folate and one-carbon metabolism for viral replication
