小剂量甲氨蝶呤致严重骨髓抑制及黏膜损害病例分析
患者，女，74岁。因“对称性多关节肿痛5月余”于2015年6月29日入院。入院症见:双手近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝、踝关节疼痛，屈伸不利。口咽干燥，饮食睡眠二便正常。体格检查:体温36．5℃，血压146/84mmHg。患者双手近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝、踝关节压痛，双膝关节骨磨擦音阳性，双下肢凹陷性水肿，无结节性红斑，无口腔溃疡。否认药食物过敏史，否认接触物过敏史。辅助检查:RF(类风湿因子)5750IU/ML，CCP(抗环瓜氨酸多肽抗体)482．8IU/ML，CRP(C反应蛋白)121mg/L，血常规:WBC(白细胞)8.66×109/L，RBC(红细胞)3．11×1012/L，HB(血红蛋白)92g/L，PLT(血小板)354×109/L，肝功正常，肾功正常。诊断为关节炎">类风湿关节炎。治疗上口服甲氨蝶呤片10mg，每周1次;叶酸片5mg，每天1次;来氟米特片20mg，睡前服用;配合清热解毒、活血化瘀类中药治疗。治疗好转后于2015年7月7日出院。出院后继续口服甲氨蝶呤片10mg，每周1次;叶酸片5mg，每天1次;来氟米特片20mg，睡前服用。2015年7月22日，患者因“口腔黏膜肿胀糜烂、进食困难5d”再次入院。入院症见:口腔黏膜、舌下多处糜烂，伴有疼痛及血性分泌物，上下唇肿胀疼痛，进食困难。各关节未述明显不适。纳眠差，二便可。体格检查:体温36．5℃，血压149/87mmHg。患者神志清楚，急性痛苦面容，口腔黏膜、舌下多处糜烂，伴有血性分泌物，上下唇肿胀，肛周皮肤糜烂发红，无黑便。心肺功能未见异常。血常规:白细胞2．12×109/L，中性粒细胞绝对值0．81×109/L，淋巴细胞绝对值0．77×109/L，单核细胞绝对值0×109/L，红细胞3.09×1012/L，血红蛋白88g/L，血小板16×109/L。红细胞沉降率96mm/h。肝功:总蛋白56．5g/L，白蛋白31．9g/L，肾功:肌酐36μmol/L，尿酸147μmol/L，β2微球蛋白1．9mg/L。初步诊断为药物相关性全血细胞减少、类风湿关节炎。立即停用甲氨蝶呤，给以重组人粒细胞刺激因子150μg，皮下注射，每天1次;刺激骨髓造血，输入血小板1个治疗量;兰索拉唑30mg，静脉滴注，每8小时1次，预防消化道出血，人血白蛋白10g，静脉滴注，每天1次，补充蛋白;哌拉西林钠/他唑巴坦钠3．375g，静脉滴注，每天2次，抗感染;口服凝血酶预防消化道出血;康复新液灌肠清洗肛周修复肛周破损黏膜。服益气补血中药，方为八珍汤加减，整方为:党参20g，黄芪30g，茯苓15g，白术15g，熟地20g，当归15g，白芍20g，山药30g，陈皮9g，甘草6g，水煎服，每天1剂，早晚分服。并进行对症治疗、营养支持、口腔护理、肛周黏膜护理。25日血常规示:白细胞1．66×109/L，红细胞2．93×1012/L，血小板45×109/L，体温:38.5℃。重组人粒细胞刺激因子用法用量改为150μg，皮下注射，每天2次，并加用莫西沙星0．4g，静脉滴注，每天1次，抗感染。27日血常规示:白细胞2．85×109/L，红细胞2．64×1012/L，血小板52×109/L，体温:37．3℃，停用哌拉西林钠/他唑巴坦钠。29日血常规示白细胞33．38×109/L，红细胞3．05×1012/L，血小板58×109/L。体温降至正常，口腔、肛周的黏膜糜烂明显减轻，已无血性分泌物，停用重组人粒细胞刺激因子，2d后停用莫西沙星。8月6日血常规示白细胞和血小板已恢复正常。双唇肿胀消退，口腔黏膜、舌下糜烂痊愈，可正常进食。
讨论
类风湿关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。甲氨蝶呤具有很强的免疫抑制作用。它选择性地作用于增殖中的细胞，阻止免疫母细胞的进一步分裂增殖。甲氨蝶呤还具有很强的抗炎作用，其抗炎作用部分是由于抑制细胞增殖的结果，部分是由于能抑制对组胺等炎症性介质的反应。甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎属于改善病情抗风湿药，其疗效可靠，应用广泛。口服、肌内注射、关节腔内或静脉注射均有效，每周给药1次，常用剂量为7．5～20mg/周。该患者甲氨蝶呤片用法用量为每次10mg，口服，每周给药1次，共服药3次，累计用量为30mg。2015年7月23～27日3次血常规显示骨髓抑制，其三系变化。小剂量甲氨蝶呤常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制，偶见肺间质病变。骨髓抑制在剂量较大时最常见，主要表现为外周血细胞数量减少，以白细胞下降为主，也可出现血小板、红细胞减少。药物作用的产生与药物剂量、代谢、个体对药物的敏感性有关。甲氨蝶呤的不良反应与血液中甲氨蝶呤浓度、多聚谷氨酸甲氨蝶呤(甲氨蝶呤在细胞内的代谢物)聚合量及肾脏的排泄功能有极大关系。本例患者肾功能未见减退，排除药物蓄积。患者在3周内甲氨蝶呤的给药总量为30mg，就出现了明显的骨髓抑制及黏膜损害，分析原因有:(1)患者个人体质对甲氨蝶呤高度敏感。在服用甲氨蝶呤后患者的RF(类风湿因子)、CCP(抗环瓜氨酸多肽抗体)快速下降也佐证了这一点。说明个体对甲氨蝶呤存在明显的个体差异。(2)患者年老，骨髓脂肪组织增多，造血红骨髓减少，造血功能相对低下。
因此，(1)小剂量甲氨蝶呤导致的骨髓抑制虽然少见，但应该引起临床医师的重视，临床应遵循个体化治疗原则，有学者研究认为在小剂量甲氨蝶呤治疗中也应监测其血药浓度，实施个体化给药。(2)老年患者服用甲氨蝶呤需更加谨慎，第1个月给药应每周查血常规1次，以便及早发现有无骨髓抑制的情况。(3)本例患者严重的骨髓抑制及黏膜损害能得到迅速治愈还得益于中药八珍汤的使用。传统医学认为八珍汤能益气补血，主治气血两虚证，可以改善贫血，加速创面收口，增进食欲。现代研究也证实了八珍汤对外周血象和骨髓造血微环境均有改善作用。
