银屑病长期低剂量服用甲氨蝶呤导致药疹病例分析
1临床资料
患者女，58 岁，全身红斑、丘疹、鳞屑反复发作十 余年，多发糜烂、溃疡 10 d，加重伴口腔肛周破溃 3 d。 十余年前患者无明显诱因全身出现红色丘疹及大小 不等的斑片，上覆银白色鳞屑，伴瘙痒，无发热、关节 疼痛和脓疱，当地医院诊断为“银屑病”，予口服和外 用药物治疗( 具体不详) ，皮疹消退不理想。2 年前开 始自行服用甲氨蝶呤( 2. 5 mg /片) 1 ～2 片，1 次/d，服 用 2 周左右皮疹可基本消退。皮疹仍多次反复发作， 每次发作时均服用甲氨蝶呤控制病情。20 d 前因皮 疹复发，患者再次开始口服甲氨蝶呤 5 mg，1 次/d，连 续 15 d。2 年来共服用甲氨蝶呤片约 400 片左右。
10 d 前全身银屑病皮损上出现黄豆至钱币大小的红 斑，其上见水疱，水疱易破裂，裸露糜烂面，主要位于 四肢伸侧。同时出现恶心、腹痛腹泻，进食后加重，大 便每日 20 余次，为黑绿色不成形大便。曾就诊于当 地诊所，予奥美拉唑、雷尼替丁、胃肠安及补液治疗， 未见好转。皮疹逐渐增多，部分糜烂面出现脓性分泌 物，并加深成为溃疡，伴疼痛。3 d 前口腔和肛周黏膜 出现糜烂，疼痛剧烈影响进食。既往高血压 7 年，血 压最高 140 /90 mmHg，间断服用硝苯地平，血压控制 尚可; 双膝关节滑膜炎 6 年，痔疮 10 余年，治疗情况 均不详。否认糖尿病、冠心病、肝炎、结核及药物过敏 等病史。否认手术、外伤及输血史。 系统查体未见异常。皮肤科情况: 躯干、四肢可 见多发性暗红色斑片、蚕豆至硬币大小，上覆鳞屑， 可见薄膜现象和点状出血。糜烂及溃疡主要发生在 原银屑病皮损处，上覆黄色脓液，以双手背和双下肢 伸侧为重，口腔黏膜和肛周可见散在破溃糜烂面( 图 1) 。实验室检查: 血 WBC 1. 79 × 109 /L，中性粒细胞 0. 40 ×109 /L，中性粒细胞比率 22. 4%，单核细胞比率 1. 1%，淋巴细胞比率 70. 9%，血 RBC 3. 66 × 1012 /L， Hb 119 g /L，Pt 84 × 109 /L; 尿常规中潜血( 2 + ) ，镜 检红细胞 8 ～ 10 个/HP，余项未见异常; 粪常规未见 异常; 生化全项中总胆红素 32. 55 μmol /L，直接胆 红素 18. 78 μmol /L，谷丙转氨酶 130. 8 U/L，γ-谷氨 酰转肽酶 433. 8 U/L，胆固醇 5. 65 mmol /L，余项正 常; ESR 63 mm /h，C-反应蛋白 144. 68 mg /L; 肾功 能、电解质、乙肝二对半、丙肝抗体筛查、梅毒螺旋体 颗粒 凝 集 试 验 ( TPPA) 、快 速 血 清 反 应 素 试 验 ( RPR) 、艾滋病抗体、抗链 O、类风湿因子、抗核抗体 ( ANA) 、血和尿淀粉酶等均为阴性。胸片、腹部彩 超、心电图未见异常。右前臂糜烂皮损组织病理示: 表皮缺失，浅表糜烂，真皮浅层水肿，小血管增生、扩 张，较多淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞及少量嗜 酸性粒细胞浸润。直接免疫荧光: 表皮细胞间与基 底膜 IgG( － ) 、IgA( － ) 、C3 ( － ) 。诊断: ①寻常性 银屑病; ②甲氨蝶呤药疹。 治疗: 入院后停用甲氨蝶呤，予静脉补液，补充 电解质; 含庆大霉素和利多卡因的生理盐水漱口，静 滴头孢米诺 2. 0 g 2 次/d、复方甘草酸苷 160 mg 1 次/d、还原型谷胱甘肽 1. 8 g 1 次/d，口服多烯酸 磷脂酰胆碱 456 mg 3 次/d; 皮下注射重组人粒细胞 刺激因子 75 μg，共 4 次，口服利可君 20 mg，3 次/d; 口服思密达、枯草杆菌二联活菌胶囊保护肠黏膜，改 善腹泻; 口服叶酸片 10 mg，3 次/d。皮肤糜烂和溃 疡面予 1∶ 8 000 高锰酸钾溶液浸浴，雷夫努尔溶液 湿敷，外涂夫西地酸乳膏。患者皮肤、口腔和肛周的 糜烂面逐渐愈合，肝功能和血尿常规等各项指标恢 复正常，腹泻缓解，于入院第 15 天出院。
2 讨论
甲氨蝶呤( methotrexate，MTX) 为二氢叶酸还原 酶拮抗剂，能与叶酸竞争二氢叶酸还原酶的结合位 点，抑制二氢叶酸转化为四氢叶酸，影响核酸的合 成，进而抑制 DNA、RNA 及蛋白质的合成，影响细胞 的分裂。MTX 为细胞周期特异性药物，主要作用于 DNA 合成期( S) 期。研究还发现 MTX 具有免疫抑 制活性，可抑制免疫活性细胞 DNA 的合成，抑制白 介素-2( IL-2) 的生成及中性粒细胞的趋化性，发挥 抗炎和抑制免疫反应的作用。甲氨蝶呤作为皮肤科 常用的免疫抑制剂已经有数十年的历史，为银屑病 系统治疗的一线药物，主要用于病情较重、用其他传 统治疗方法无效的银屑病患者，包括红皮病型银屑 病、泛发性脓疱型银屑病、关节病型银屑病、泛发性 斑块状银屑病等［1-2］。MTX 的主要不良反应: ①骨 髓抑制，常见粒细胞减少，严重时可致全血细胞减 少; ②胃肠道反应，表现为呕吐、腹泻、便血等; ③肝 脏损害，大剂量或长期用药可引起肝脏毒性，表现为 胆红素和肝酶升高，严重时可致肝硬化和纤维 化［3］; ④皮肤黏膜损害，表现为皮肤红斑、糜烂、溃 疡、血管炎、色素沉着，口腔和肛周黏膜可出现糜烂， 也可出现多形红斑/中毒性表皮坏死松解症( SJS / TEN) 等过敏反应［4］; ⑤肺毒性，罕见急性肺炎，也可 出现肺纤维化; ⑥肾脏损害，可出现少尿，血肌酐、尿 素氮升高［5］。 国内有关甲氨蝶呤药疹的报道多为重症多形红 斑型或中毒性表皮松解坏死型，且多为中等或大剂 量短程使用甲氨蝶呤后出现［6-7］。有报道大剂量 MTX 静脉输注后 50% 的患者会发生全身性红斑，丘 疹，偶有严重者可引起中毒性表皮坏死松解症［8］。 银屑病患者长期服用甲氨蝶呤后出现的皮肤损害较 为少见，国外报道的主要包括口腔和鼻黏膜溃疡、牙 龈炎、唇炎，原有银屑病皮损上可出现环形红斑、糜 烂、溃疡、结痂等［4］。值得注意的是这种损害几乎 都发生于低剂量服用甲氨蝶呤的银屑病患者，极少 见于大剂量使用本品的肿瘤化疗患者，其发生机制 可能与银屑病斑块中快速增殖的角质形成细胞对甲 氨蝶呤异常敏感有关［4］。本例患者2 年来长期间断 小剂量服用 MTX，每日 2. 5 ～ 5. 0 mg，每次疗程 2 周 左右，反复使用，总的累积剂量约 1 000 mg 左右，仍 为中低剂量，提示皮损的发生亦有变态反应的参与。 10 d 前全身银屑病斑块上出现红斑、糜烂、溃疡，口 腔和肛周黏膜破溃、糜烂，同时出现恶心、腹痛、腹 泻，伴有全血细胞降低，胆红素和肝酶升高，皮损组 织病理示表皮缺失，浅表糜烂，真皮浅层水肿，小血 管增生、扩张，较多淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞 及少量嗜酸性粒细胞浸润，提示患者出现甲氨蝶呤 毒副反应。本例患者的皮肤黏膜损害临床上很容易 误诊为天疱疮或白塞病［9］，既往病史和组织病理有 助于鉴别。此种皮肤黏膜损害的出现高度提示同时 伴随的系统损害［4］。同时应用质子泵抑制剂、甲氧 苄氨嘧啶、非甾体抗炎药和水杨酸类可减低 MTX 与 血浆蛋白的结合或肾脏的排泄而加重其毒副反 应［4］。治疗甲氨蝶呤药疹包括立即停药，补充叶 酸; 予对症支持治疗，恢复受损脏器功能; 防止继发 感染，促进皮肤破溃面愈合等，必要时应予糖皮质激 素治疗。甲氨蝶呤治疗银屑病疗效明显且价格低 廉，但可发生严重皮肤损害和危及生命的骨髓抑制 和肝脏纤维化等严重的毒副作用，因此应提示患者 此药必须严格在医生的指导和监控下使用。
参考文献略。
