B-NDG hIL15细胞因子人源化小鼠作用原理
利用重度免疫缺陷小鼠通过植入人造血干细胞 HSC（hematopoietic stem cells）来构建免疫系统人源化小鼠，已为研究人员对人类免疫系统和相关灵长类动物的外来病毒研究和细胞免疫治疗临床前评价提供了强有力的工具。我们已成功的利用人造血干细胞（CD34+）获得人免疫系统重建的小鼠，但人类免疫细胞和小鼠微环境之间的物种屏障限制了这种免疫系统人源化小鼠的部分免疫功能，包括获得性免疫以及天然免疫方面。例如 NK 细胞的重建比例未达到生理水平。
NK细胞发育的示意图
NK细胞祖细胞通过对早期激活的 RTK 配体(FL和KL)应答，上调 IL-15R 在其表面分化为 IL-15 NK 前体细胞。然后，NK 前体对 IL-15 作出反应，分化为成熟的 NK 细胞。由此产生的 CD56bright NK 细胞。在这个过程中 NK 细胞完全分化也需要其他信号(如基质)。FL-/-的敲除小鼠缺乏 NK 细胞表明，RTK 配体在 NK 细胞发育及增殖中起着关键的作用，尤其在 NK 细胞祖细胞水平上起作用。也有文章表明 KL 在 NK 细胞扩增和存活方面发挥关键的作用。此外IL-15Ra-/-和IL-15-/-小鼠表现出缺乏 NK 细胞，表示IL-15是成熟 NK 细胞从 NK 细胞前体分化的关键[1]。
基本信息
IL15 (Interleukin 15) 编码一种白细胞介素家族蛋白的多效性细胞因子，在先天和适应性细胞稳态以及外周免疫功能中发挥重要作用。已有报道表明，IL-15 能够支持先天淋巴细胞发育[2]。通过对 IL-15 转基因小鼠[3] 和 IL-15 基因敲除小鼠[4] 进行的研究表明，IL-15 在 NK 细胞、自然杀伤 T (NKT) 细胞和记忆 CD8+ T 细胞的发育中是必不可少的。通过对人 HSC 植入的人免疫系统人源化小鼠模型分析表明，hIL-15 是 NK 细胞发育所必需的[5]。百奥赛图在重度免疫缺陷 B-NDG 小鼠基础上开发了 B-NDG hIL15 小鼠，使小鼠表达人 IL15 细胞因子。该小鼠结合了 B-NDG 小鼠背景，表达人 IL15 细胞因子，将成为研究人 NK 细胞发育和功能的有效的动物模型。
IL-15相关的临床实验汇总
验证数据
将人CD34+细胞(0.15M)通过尾静脉植入纯合B-NDG hIL15小鼠体内(雌性，6周龄，n=15)。所有小鼠均接受2gry 照射。小鼠移植人CD34+ 细胞后在不同时间点取血进行流式分析。我们的结果表明，我们成功的在B-NDG hIL15 小鼠进行了免疫系统的人源化，此小鼠能够表达人CD45+ 细胞和多系细胞比例，包括CD3+ T细胞、CD19+ B细胞和NK细胞。
实验证明B-NDG hIL15是建立人免疫系统人源化小鼠模型的有力工具。百奥赛图还有更多自主研发免疫检查点、细胞因子、疾病模型小鼠，欢迎大家联系我们获得更多小鼠模型资料。
参考资料
[1]Fehniger, T. A. & Caligiuri, M. A. Interleukin 15: biology and relevance to human disease. Blood 97, 14-32, doi:10.1182/blood.v97.1.14 (2001).
[2]Ali, A. K., Nandagopal, N. & Lee, S. H. IL-15-PI3K-AKT-mTOR: A Critical Pathway in the Life Journey of Natural Killer Cells. Frontiers in immunology 6, 355, doi:10.3389/fimmu.2015.00355 (2015).
[3]Fehniger, T. A. et al. Fatal leukemia in interleukin 15 transgenic mice follows early expansions in natural killer and memory phenotype CD8+ T cells. The Journal of experimental medicine 193, 219-231, doi:10.1084/jem.193.2.219 (2001).
[4]Kennedy, M. K. et al. Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice. The Journal of experimental medicine 191, 771-780, doi:10.1084/jem.191.5.771 (2000).
[5]Matsuda, M. et al. Human NK cell development in hIL-7 and hIL-15 knockin NOD/SCID/IL2rgKO mice. Life science alliance 2, doi:10.26508/lsa.201800195 (2019).
