动态对比增强磁共振在肿瘤预后预测中的研究进展
根据世界卫生组织估计，癌症将成为21世纪世界上每个国家增加预期寿命最重要的障碍。目前，临床诊疗过程中不仅关心肿瘤疾病的短期治疗效果，而且希望能够正确预测疾病的长期预后，以帮助病人确定最佳治疗方案，为治疗方案的早期调整提供依据，减少无效治疗产生的副作用，延长肿瘤患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）、无病生存期（disease free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS），改善病人临床结局。
动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一种提供血管信息的体内成像方法，能够提供肿瘤血管及血管生成生物学相关信息，不仅可以评估肿瘤治疗疗效等，监测治疗反应，还能够与Kaplan-Meier生存分析相结合，作为预测患者生存结局的生物标志物，预测患者预后。本文讨论了常见的DCE-MRI成像方法，就其在肿瘤疾病预后预测中的研究进展进行综述。
1. DCE-MRI
1.1 技术原理
成像时需要以恒定的速度将对比剂（CA，通常应用Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，注射速度1～4 ml/s）注入静脉中，顺磁性CA缩短组织纵向弛豫时间，使T1加权图像的信号强度（signal intensity，SI）增加。进入组织后，CA从动脉进入毛细血管，外渗到血管外细胞外空间（extravascular extracellular space，EES），采用较高时间分辨率和较长扫描时间可以获得组织的灌注及渗透状态。常分为两种不同成像方法：运用T1加权的DCE-MRI以及运用T2或T2*加权的动态磁敏感对比磁共振。理论上两者均可测量组织的灌注和渗透特性，而一般认为渗透成像首选前者而灌注成像首选后者，目前DCE-MRI在脑外灌注成像方面也取得了广泛应用。
DCE-MRI大多应用3D T1加权快速扰相梯度回波MRI序列，在注射CA前10～20 s时开始采集数据，注射后用20～30 ml生理盐水以相同速率冲管。DCE-MRI 扫描方法目前无统一标准，不同组织器官扫描所采用的方法不同，需要结合所使用设备、检查部位等选用最佳扫描方案以获取相对理想的成像结果，记录时间-信号曲线（time-signal intensity curve，TIC）后采用定性、半定量或定量方法进行分析。
1.2 分析方法
1.2.1 定性分析
又称为可视化分析，主要通过TIC曲线形态进行分析，常分为3类：流入型、平台型及流出型。定性分析可对病变进行初步定性诊断，例如，流出型曲线常表现为SI较快增强后又较快减弱，常提示病灶可能为恶性，而流入型则常与之相反。定性分析不能获得量化的参数，也不能区分灌注和渗透，且不能够获得CA摄取及冲洗速率，具有一定主观性。
1.2.2 半定量分析
主要是用客观数据来描述感兴趣组织的TIC曲线形态，进而分析组织的强化特征，研究目的不同，采用的半定量参数不同，常用的参数有：（1） AUC：曲线下面积，表示SI的增强量；（2） peak：曲线的最大SI；（3）slope：增强速率；（4） MTT：血液灌注组织的平均时间。无需建立模型即可计算是半定量分析的优势，但是半定量分析所应用的描述性参数难以提供肿瘤组织的血管生理学信息，因而在实际应用中受到限制。
1.2.3 定量分析
定量分析需要建立药代动力学（pharmacokinetic，PK）模型来量化血管与EES之间的CA交换，进而获得反映组织灌注和血管渗透性的定量参数，常用的参数包括以下：（1） Ktrans：容积转移常数，表示CA从血管到EES的通过量；根据血流量和渗透性，它可以有不同的解释：当渗透性高而灌注受限时，Ktrans主要反映灌注血流量；在高灌注而渗透受限时，Ktrans主要反映渗透性。可见Ktrans受到血流量、血容量、血管内皮渗透性以及内皮表面积的影响。（2） Kep：反向转运常数，表示CA从EES到血管内的反向转运过程。（3） Ve：血管外细胞外容积分数，可代表组织细胞密度。以上参数在理论上满足以下关系：Kep=Ktrans/Ve。其他参数还包括：血浆容积分数（Vp），毛细血管转运时间（Tc）等。以上参数均需要额外计算，因此定量分析在技术方面要求更高，且参数准确性受曲线拟合算法和运动伪影的影响。
1.3 模型选择
PK模型将获取的信号曲线拟合成浓度曲线来估计动力学参数，这一过程涉及两个物理学理论：（1）示踪动力学理论：将血流动力学参数与组织中的浓度-时间曲线C （t）联系起来；（2） DCE-MRI信号理论：将浓度与DCE-MRI信号的变化联系起来。组织的C （t）由血流动力学参数和灌注动脉中的浓度CA （t）决定，示踪动力学理论提供了这些量之间的关系，从而可以通过基础测量浓度C （t）和CA （t）确定组织状态。DCE-MRI信号理论建立了TIC与C （t）之间的关系。
PK模型主要包括隔室模型和空间分布动力学模型两大类，需要说明的是，每一种PK模型均是基于相应假设，并非适用于所有组织，需要根据临床实际情况选择。例如，肝脏接受动脉和静脉的双重血供，而传统的Tofts模型为单室模型故并不适用，而需选择双输入-双室模型如Extended Tofts模型。而肾脏有独特的滤过过程，且需考虑重吸收因此也需要构建不同模型进行处理。在很好地拟合数据的基础上，通常选择最简单的模型为宜。双室模型比Tofts模型有更多参数，通常具有更好地拟合数据的能力，但亦要评估额外的参数在实际情况中能否确实改善数据拟合，例如，当不能从数据中获得函数的双指数结构时仍需要选择单指数Tofts模型。
2. DCE-MRI在肿瘤预后评估中的应用
2.1 颅内肿瘤
脑胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤，常表现为浸润生长，预后相对不良。对于DCE-MRI能否预测高级别脑胶质瘤患者预后，Ulyte等研究发现，DCEMRI表现为低Ve、AUC的患者PFS和OS长，并认为Ve值增高是胶质瘤患者PFS和OS恶化的一致预测因子，同时认为Vp偏斜度和Kep也能预测患者的OS，前者为负相关，后为正相关。
目前有研究表明Ktrans能够预测胶质瘤中组织因子的表达程度，提示DCE-MRI可以作为一种非侵入性评估方式预测胶质瘤基因表达状态，具有明显的临床相关性。DCE-MRI能够有效区分肿瘤进展与假性进展，鉴别肿瘤放疗后的坏死和复发，并且在判断治疗有效性及预后预测方面有很大潜力。例如使用贝伐单抗方案化疗时，Ktrans，Ve和Kep在化疗后持续降低，表明DCE-MRI可能有助于评估化疗药物的抗血管生成作用。不仅如此，在接受标准治疗的胶质母细胞瘤患者的研究中发现，DCE-MRI能够预测肿瘤的复发和进展，进展患者中Ktrans和Ve的平均值低于非进展患者且Ve的均值是肿瘤进展的独立预测因子，灵敏度为100%，特异性为63%。可见DCE-MRI能够预测术后胶质瘤患者残留病变的进展，为及时调整临床诊疗方案调整提供帮助。
2.2 头颈部鳞癌
在头颈部鳞癌患者的临床诊疗中，早期正确判断放化疗疗效十分重要，否则无法及时进行补救性手术。治疗后DCE-MRI结果显示治疗失败患者残余肿块Kep、AUC以及AUC降低百分比显着高于治疗有效患者，其中AUC降低百分比与疗效相关性更高，说明DCE-MRI具有预测头颈部鳞癌患者治疗结局的潜力。在生存结局预测方面，有研究认为Ktrans是发生淋巴结转移Ⅳ期头颈部鳞癌患者PFS和OS的最强预测因子，有重要临床应用价值。但是，治疗前肿瘤的灌注参数不能预测接受新辅助化疗的头颈部鳞癌患者的长期生存结局：不能预测OS，也不能预测疾病特异性生存期。该研究还表示，实体瘤疗效评价标准（RECIST）也不能与患者的治疗结果建立相关，提示在头颈部鳞癌预后预测方面还有待于深入研究。
2.3 骨与软组织肿瘤
骨肿瘤有多种类型，骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤，需要多学科综合处理。术前化疗造成肿瘤组织坏死的比例是PFS的预测因子，可以通过区域CA摄取的降低程度来预测新辅助化疗患者的预后，CA摄取降低程度大提示患者临床结局改善。多发性骨髓瘤是浆细胞来源的恶性肿瘤，常规进行骨骼影像学检查。DCE-MRI在其预后预测中应用较广，其PK参数振幅A值增高提示患者总体生存率缩短，是不良临床结局的独立危险因素。
在临床诊疗中，应当结合DCE-MRI扫描结果为骨肿瘤患者进行评估，选择个性化治疗方案。在软组织肿瘤中，利用生存分析研究DCE-MRI预测患者长期生存结局的研究较少，但DCE-MRI可以早期预测肿瘤对术前放化疗的反应，相较于常规磁共振成像通过肿瘤大小进行评估具有更高的效能。研究表示，Ktrans是病理反应的最优预测因子，Ktrans百分比变化次之，但是二者均优于RECIST。
治疗后Ktrans、Ve和Kep是预测治疗反应的优秀生物标志物。可见，定量DCE-MRI参数值及其百分比变化在软组织肉瘤的术前放化疗疗效预测方面可能会更有优势。另一方面，在接受手术治疗的患者中，DCE-MRI能够预测患者术后是否存在残存病灶，浓度时间曲线以及Kep与残余肿瘤最相关。但是目前关于DCE-MRI能否预测软组织肿瘤患者OS、DFS、PFS等临床长期结局的研究尚且不足，值得进一步探讨。
2.4 肺癌
在肺癌的不同类型中，非小细胞肺癌占80%～90%，是全球因癌症死亡的主要病因。DCEMRI可以评估小的周围型肺癌的血管密度，且与患者的生存期相关，可以用于预后预测。在肺癌治疗过程中，世界卫生组织推荐用肿瘤体积的减少比率评估治疗的反应，而这种方法有其不足，如肿瘤坏死体积不同会对测量结果产生影响，而结合DEC-MRI后能够评估活瘤体积减少比率，无创性评估保守治疗的非小细胞肺癌患者的治疗效果及预后。
有研究表明，接受化疗的非小细胞肺癌患者的DCE-MRI参数与患者生存率密切相关，可以在临床应用中作为化疗患者分层管理的参考工具。因而在临床上对于肺癌患者管理中，应当更多发挥DCE-MRI的预后预测价值，服务于肺癌患者的个性化诊疗，改善患者临床结局。
2.5 消化系统肿瘤
消化系统肿瘤中，食道癌、胃癌、直肠癌等空腔脏器肿瘤的研究多利用扩散加权成像分析ADC值与生存期的相关性，而在肝脏肿瘤的预后预测方面DCE-MRI的研究相对更多。肝内肿块型胆管癌患者DCE-MRI肝胆期成像SI超过中值的患者预后更差。在接受治疗后，DCE-MRI仍能够用于患者预后预测。Chen等将接受系统治疗1周后的晚期肝癌患者DCE-MRI参数与OS相关联，分析peak、slope、AUC、Ktrans、Kep和Ve，认为治疗后早期灌注变化即能为晚期肝癌患者预后预测提供有效证据，此外，治疗后峰值降低程度大的患者OS长，是患者预后的独立预测因素，在有很大临床中应用价值。
2.6 乳腺癌
乳腺癌常规影像学通过评估肿瘤的体积及淋巴结受累情况来估计患者预后，而功能性磁共振成像能够从微观层面预测乳腺癌患者的预后。多数研究者认为扩散加权磁共振不能作为乳腺癌患者的预后预测指标，但DCE-MRI被认为能够有效预测乳腺癌患者预后。Tuncbilek等通过对乳腺癌患者DCE-MRI相关影像学参数的研究，如peak、slope等，认为DCE-MRI在能够预测乳腺癌患者DFS及OS。而Kim等通过对乳腺侵袭性导管癌的DCE-MRI研究，认为高的Ktrans、Kep，低的Ve提示预后不良。在乳腺癌不同亚型中，三阴性乳腺癌被认为是侵袭性更高的一种，在三阴性乳腺癌患者中，治疗前DCE-MRI参数与DFS和疾病特异生存期有关，高的Ve、peak增高提示患者疾病特异性存活率低。
2.7 妇科肿瘤
宫颈癌是最常见的妇科肿瘤，早期预后预测至关重要，若是在一线治疗完成后发现治疗失败再进行补救性治疗，患者的临床结局极差。多位研究者均表明，DCE-MRI能为宫颈癌的个性化治疗提供预后预测生物标志物。然而一些研究者认为低肿瘤信号增强提示治疗失败，但一些研究者则认为高信号增强与不良预后相关。例如，Lund等的研究结果支持低的信号增强与宫颈癌的预后不良相关。不仅如此，DCE-MRI的其他参数：SI均值、SI增强百分比及肿瘤体积，也被认为能够预测患者的长期临床结局。
Lund等的研究认为TIC也能预测患者预后，曲线早期和晚期阶段均具有预后预测能力，但晚期阶段预测能力不如早期阶段。子宫内膜癌也是常见的妇科恶性肿瘤，发病率呈上升趋势。DCE-MRI在子宫内膜癌预后预测中亦有应用。Haldorsen等通过对子宫内膜癌患者的研究认为DCE-MRI的相关参数能够检测内膜癌缺氧以及微血管流量降低，认为SI和Tc增高提示生存期的降低。
2.8 前列腺癌
前列腺癌筛查降低了疾病特异性死亡率，然而目前存在过度诊断导致过度治疗产生副作用的临床现状，因而对于前列腺癌患者需要进行更全面评估。目前，临床中使用Gleason评分（GS）对患者进行评估，有研究表明DCE-MRI能够与GS建立相关，提示DCEMRI有预测前列腺癌患者长期结局的潜能。该研究还表明，DCE-MRI能够与前列腺癌的临床分期建立相关，Ktrans、Kep及AUC在临床T1分期均较T2分期更低。也有研究表明，Ktrans和AUC与血清前列腺特异性抗体相关。可见，DCE-MRI与临床中其他预后因素相结合后，在预测患者预后方面可能会更准确高效，能辅助临床选择更佳诊疗方案。
3.小结
个体化治疗是肿瘤疾病治疗的发展趋势，在肿瘤诊断的同时进行预后预测，能够使患者能在早期接受个体化治疗。DCE-MRI作为一种方便可行的无创性检查手段，能够反映肿瘤进展过程中的重要特征，为临床上预测患者预后提供影像学依据，有着广阔的应用前景。然而DCE-MRI在临床应用中仍存在不足之处，首先血管生成并非所有肿瘤的一致特征，尤其是微小肿瘤可能表现不明显。而且血管生成并非均由肿瘤引起，也可能由炎症等导致。另一方面，DCE-MRI扫描结果受到多因素影响，而目前缺乏标准化成像，使其在多中心应用颇有困难。尽管如此，DCE-MRI在肿瘤预后预测方面展现出独特优势，能够为患者的临床结局预测提供更有价值的信息。在这方面，我们仍需诸多努力，如在同一脏器肿瘤中，可就不同组织学或分子分型肿瘤进行预后预测的研究。
总之，如何更好的应用DCE-MRI为肿瘤患者进行全面而科学的预后预测具有极大临床意义，值得深入研究。
