新研究！可延长男性前列腺癌无转移和患者总生存期
前列腺癌(PC)是全球第二大常见的男性癌症，每年导致全球约36万人死亡。尽管目前PC治疗已取得了进步，但远处转移仍然是PC发病率和死亡率的主要原因，造成相当大的社会和经济负担。
自2018年以来，美国食品和药物管理局(FDA)批准了三种雄激素受体(AR)抑制剂-阿帕鲁胺、苯扎鲁胺和达鲁他胺-用于治疗非转移性去势抵抗PC(nmCRPC，也称为M0 CRPC)。
这些批准是基于首次以无转移生存期(MFS)为主要终点的III期临床试验。然而，为了进一步提高MFS，需要确定新的治疗靶点及其在PC转移中的作用机制。因此，越来越多的人认识到，预防或延缓PC转移对于显著改善患者预后具有巨大的潜力。
近日，美国洛杉矶西达斯西奈医学中心外科研究者在Nature communications杂志上发表了题为“Receptor-interacting protein kinase 2 (RIPK2) stabilizes c-Myc and is a therapeutic target in prostate cancer metastasis”的文章。在本研究中，研究者发现受体相互作用蛋白激酶2 (RIPK2)是一个特别有吸引力的靶点，并表明RIPK2是PC转移所必需的。
为了在大部分PC患者中确定治疗上可行的蛋白质转移靶点，研究者应用了严格的标准，筛选了三个大型临床组学数据库：癌症基因组学(cBioPortal)、前列腺癌转录组图谱(PCTA)和人类可用药基因组(Pharos)。在这里，研究者发现了受体相互作用蛋白激酶2(RIPK2)是抑制PC转移的临床可操作靶点。
RIPK2在65%的致死性去势抵抗PC中扩增/获得。它的过度表达与疾病进展和不良预后有关，其基因敲除大大减少了PC的转移。多水平蛋白质组学分析表明，RIPK2主要通过与丝裂原活化蛋白激酶7(MKK7)结合并激活丝裂原活化蛋白激酶7(MKK7)来强烈调控c-Myc(肿瘤转移的驱动力)的稳定性和活性，研究者认为MKK7是一种直接的c-Myc-S62激酶。
另外，研究者还通过临床前和临床药物抑制RIPK2，结果发现，抑制非典型RIPK2/MKK7/c-Myc通路可以有效地抑制PC转移产物的生长。
研究结果的示意性总结
综上所述，研究发现RIPK2是一个有效的抑制PC转移的药物靶点，主要通过本研究中发现的非典型RIPK2/MKK7(/JNK)/c-Myc信号通路发挥作用，通过基因敲除或小分子抑制剂靶向RIPK2，可以有效地抑制这一途径，导致c-Myc癌蛋白的失稳和转移抑制。
除了PC外，RIPK2在其他几种癌症中也经常发生基因改变，它的过表达与9种癌症类型的总生存期较短有关，在32种癌症类型中，它的活动得分与MYC活动得分高度相关。因此，以RIPK2为靶点的临床试验，无论是单独使用还是与现有或新出现的治疗方法联合使用，都有必要成为个性化的抗转移治疗，从而显著改善临床结果。
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