这个“养老院”让人类高龄生育有戏了
“现代社会高龄产妇越来越多。甚至我自己的学生，有的博士毕业时就30多岁了，等工作稳定下来再考虑生孩子，就成了超过35岁的高龄产妇。”南京农业大学动物科技学院教授熊波告诉《中国科学报》，近年来，他的团队一直在研究高龄如何影响女性生育率下降的问题。
10月16日，《自然—衰老》在线发表了他们的最新研究成果。他们发现，亚精胺通过增强线粒体自噬活性，维持线粒体功能，抑制了母体衰老诱导的过量活性氧的产生和细胞凋亡，从而提高卵子减数分裂成熟的比例、受精能力和胚胎发育潜能，最终增加了动物产仔数量。
论文审稿人给予了高度评价：“总体而言，这是一项非常有趣且技术上做得很好的工作。它将产生巨大的转化影响。”
退役小白鼠“养老院”
在南京农业大学实验动物中心，熊波课题组有一个老年小鼠专属的饲养室，里面放着100多个笼子，每个笼子里养着5只小白鼠。有三个研究生分别细心照料着它们，每人负责200多只。每隔两三天，他们就要给小鼠换垫料、饮用水和鼠粮，在饲养室里一待就是半天。
和别人养的实验鼠不同，这五六百只小鼠都是大约一岁多的老年雌鼠。看起来，这里就好像小白鼠的“养老院”。
老年小鼠专属的饲养室。受访者供图
“专门出售老年老鼠的公司不多，而且价格比较贵。我们用的是繁殖退役的实验白鼠，都是经过正常生育的。接收这些小鼠以后还要饲养4到6个月，让它们进入生殖老年期。”熊波向《中国科学报》解释到，这样的小白鼠是正常衰老的，有的甚至体弱、有老年病，更加接近生物的正常生理周期变化，有利于他们获得更准确的实验数据。
论文第一作者、南京农业大学博士生张玉从硕士阶段就进入熊波实验室，到如今六七年，她已经熟练掌握了研究所需的实验技能。
张玉说，他们的实验必须要获得小白鼠的卵母细胞，老年鼠的卵母细胞必须在12到13个月的时候提取，再晚两个月可能就取不到卵母细胞了。小白鼠和人类一样，上了年纪后能产生的卵母细胞减少，一只小鼠有时候只能提取到几个卵母细胞，不像6到8周的年轻小鼠那样可以取20到30多个卵母细胞。这些都大大增加了实验的难度。
2022年底，受到新冠肺炎疫情的影响，熊波团队的师生们都不能及时照顾老年小鼠。而那时候恰恰赶上他们修改论文的关键时刻。
“三四百只小鼠过了实验节点，全部浪费了。”熊波说，他们不得不更新换代，重新等待小鼠变老。
从延缓衰老到延长生育期
在这个小白鼠“养老院”里，熊波团队找寻着高龄生育的良方。
“人类的生育能力随着年龄的增长而急剧下降，尤其是在35岁之后。”熊波告诉《中国科学报》，34岁以下的女性大约10%无法实现自然生育，而45岁以上女性则有87%的无法自然生育。
高龄妇女的不孕、自然流产、围产期死亡和胎儿先天性异常的风险都会增加。虽然当代辅助生殖技术可以在一定程度上弥补这种高龄生育的缺憾，但随着年龄的增长，辅助生殖技术，如人工授精、试管婴儿的成功率也会骤然下降。
“就好像一片肥沃的土地没有好的种子也不可能种出庄稼一样。”熊波说，这种趋势主要和卵巢储备、卵母细胞质量与年龄相关的退化，以及较高的非整倍体率有关。
有没有可能改善卵母细胞的发育环境，从而延缓人类的生育年龄？
从2009年以来，科学家就注意到亚精胺这种多胺化合物对机体衰老过程有很好的延缓作用。
张玉介绍，亚精胺最初是从精液中分离出来的，也存在于包括卵巢在内的大多数细胞和组织中。由于其具有抗炎活性、抗氧化性、强化线粒体功能和增强蛋白稳态等特性，可参与多种细胞事件。
据报道，通过诱导自噬，亚精胺可延长酵母、果蝇、线虫和人类免疫细胞的寿命。“尽管有关亚精胺对体细胞衰老的恢复作用的研究报道越来越多，但亚精胺对生殖细胞衰老的影响尚未明确。”熊波说，这是他们关注亚精胺的原因。
“在这项研究中，我们采用了最近比较热门的组学方法来研究年轻小鼠和老年小鼠的卵巢代谢物。”张玉说，通过质谱分析技术，他们非靶向性地研究了小鼠卵巢中的代谢组图谱。结果发现，和其他代谢物相比，亚精胺在老年小鼠的卵巢中明显减少。
为了探究亚精胺是否是维持雌性生殖寿命的关键代谢物，他们对老年小鼠进行体内注射补充亚精胺。结果发现，腹腔注射补充亚精胺可以显著提高老年小鼠卵巢中的亚精胺水平，并且促进卵母细胞成熟，提高受精率和囊胚发育率。
为了深入了解亚精胺如何改善老龄卵母细胞质量的潜在机制，他们进行了微量转录组研究，发现补充亚精胺能够挽救线粒体自噬。线粒体自噬是线粒体自我更新的一种机制，它通过自噬作用消除损伤的线粒体，进而提高细胞内线粒体功能，降低老龄卵子内活性氧的积累和DNA损伤水平，改善卵子质量。
在论文投稿后，审稿人向他们提出了通过饮食补充亚精胺的研究建议。于是熊波团队补充了相关实验。他们发现，在小鼠的饮用水中补充亚精胺，也能够改善关键的生殖能力指标。“直接注射和饮食补充的效果有所区别，注射见效比较快，饮食补充大概需要一个月的时间才有效果。”张玉说。
亚精胺是一种在食物中存在的物质，例如豆类、全麦中的含量较高。但熊波提醒，尽管这些食物中含有亚精胺，但如果要达到有效剂量必须摄入大量的食物，所以通过食物补充亚精胺目前还不是很有效。
他们进一步在猪的卵母细胞中验证了亚精胺的功能。“现在生猪养殖中也面临着能繁母猪老年化的问题。一般母猪产仔到第6-7胎的数量就会大幅度下降。如果能延长它们的生育期，将会大大提高养殖业的经济效益。”熊波说，今后他们将会推进相关领域的应用研究。
不过，他们的研究也发现，亚精胺的添加剂量比较敏感，如果过多也会对小鼠的卵子质量造成不好的影响。这也是下一步需要深入研究的问题。
该研究基于卵巢代谢组学数据和大量体内和体外实验证据，证明亚精胺是维持母体衰老过程中卵母细胞质量的关键代谢物。该研究或将为应用亚精胺改善高龄妇女自然妊娠或辅助生殖技术的生殖结局提供潜在的临床意义。
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