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世界脓毒症日，人类距离攻克 SEPSIS 还有多远？
过去十年间，尽管我们对脓毒症的认知和治疗水平得到了明显提高，而且许多医院开始接受拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign）的建议，并已将患者死亡率从 37% 降至 30%。但在全球范围内，脓毒症仍然是一项沉重的负担——不仅病死率高，幸存者也可能面临终生伤残，遭受巨大的身体、精神及经济损失。
（世界脓毒症日宣传资料）
图源：www.world-sepsis-day.org
世界脓毒症日的创立，旨在提高公众和专业人士对脓毒症的认知，提高脓毒症患者的生存率。
人类距离攻克脓毒症还有多远？先让我们了解一下中国医护人员现行的建议处理办法：
我们知道，治疗和预防脓毒症最有效的方法是，以脓毒症的发病机制为基础进行治疗和预防。由中华医学会 2014 年制定的《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》中，对于严重脓毒症及脓毒性休克有一系列指导意见，现将其中有关感染控制的部分提炼如下：
1
建议对有潜在感染的重症患者进行常规脓毒症筛查，确定是否发生了严重脓毒症和脓毒性休克（2C）
2
推荐在抗菌药物应用前，留取恰当的标本进行需氧瓶、厌氧瓶的培养或其他特殊培养（1C）
3
当感染病原菌的鉴别诊断涉及侵袭性真菌病时，建议采用 1,3-β-D 葡聚糖检测（G 试验）（2B）和/或半乳甘露聚糖抗体检测（GM 试验）或抗甘露聚糖抗体检测（2C）
4
建议应用降钙素原对可疑感染的重症患者进行脓毒症的早期诊断（2B）
5
推荐一旦明确诊断为严重脓毒症/脓毒性休克，应在 1 h 内开始有效的静脉抗菌药物治疗（1C）
6
推荐初始经验性抗感染治疗方案采用覆盖所有可能致病菌（细菌和/或真菌），且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或多药联合治疗（1B）
7
推荐一旦有明确病原学依据，应考虑降阶梯治疗策略（1D）
8
建议应用低水平的降钙素原作为脓毒症停用抗菌药物的辅助指标（2C）
9
建议脓毒症患者的抗菌药物疗程一般为 7-10d（2C）
10
对流感病毒引起的严重脓毒症/脓毒性休克尽早开始抗病毒治疗（UG）
11
建议对可能有特定感染源（如坏死性软组织感染、腹腔感染、导管相关性血流感染）的脓毒症患者，应尽快明确其感染源，并尽快采取恰当的感染源控制措施（2C）
当然，除了感染控制这一重要的治疗环节，还需要根据患者情况，予以初始复苏、补液、白蛋白支持、解决灌注不足（血制品）、升压（缩血管药物）、提高心肌肌力（正性肌力药物）、机械通气、镇静与肌松、免疫调节、预防深静脉血栓、营养支持治疗等措施。
让我们再关注一下国际「拯救脓毒症运动」（Surviving Sepsis Campaign, SSC）的聚焦点及观念：
2018 年，SSC 研究委员会在《Critical Care Medicine》杂志刊文阐述了脓毒症和脓毒性休克领域需要优先考虑的 26 个研究方向，涵盖抗感染、液体管理、辅助治疗等多个方面，而这其中最亟待研究的是如下 6 大问题：
（《Critical Care Medicine》杂志列出的 6 大问题）
01
是否应在脓毒症或脓毒性休克中应用经验性抗生素联合治疗？
早期、合理应用抗菌药物有助于降低脓毒症患者的死亡率。而抗生素联用通常基于两点考虑：增强治疗效果、减少细菌耐药。尽管有很多观察性研究的证据，目前对于脓毒症患者是否应该接受抗生素联合治疗还没有得到高质量 RCT 的佐证。
因而，未来应设计大样本、高质量的 RCT 以检验抗生素联用能否降低脓毒症或脓毒性休克患者的死亡率。当然，鉴于不同抗生素组合的效果可能有差别，不同地区的细菌耐药情况也存在差异，研究设计时需考虑到这一因素。
02
临床实践中是否可以应用快速诊断测试？
脓毒症可以说是一种「时间敏感」的疾病状态，诊断或治疗的推延可能导致死亡率的增加。如果患者在诊断的第一个小时内就接受抗菌剂治疗，其生存机会接近 80%；此后每隔一小时下降 7.6%（因此也就有了「黄金一小时」论点）。目前影响脓毒症快速诊断的关键在于需要通过细菌培养确认病原菌以及获取药敏结果。近些年开发出一些快速诊断技术，如细菌 DNA 检测、快速耐药菌检测、抗菌谱检测等，但因费用、准确率等问题而未得到广泛应用。
未来的研究方向，一方面需要验证现有快速诊断测试是否有助于脓毒症快速诊断，并对比各种方法的优劣；另一方面，可以探索快速诊断测试是否有助于抗生素的管理，包括何时起始、何时升级、何时降级、何时停药等。
03
容量复苏的理想终点是什么？如何滴定？
液体复苏是脓毒症的基本治疗原则之一，然而液体管理的获益和潜在的风险需要妥善平衡。目前 SSC 指南推荐，对于脓毒症导致低灌注的患者应在最初 3 小时内给予静脉输注 30 ml/kg 的晶体液，这一标准化的方法可能有助于临床管理，但理想的情况下，针对不同的患者需要进行个体化的治疗。
那么液体复苏的临床参考指标是什么？是否存在理想的终点？临床实践中如何滴定（包括剂量、输注速度、停止指征等）？液体复苏初始治疗的最佳剂量是什么？在资源受限的环境下如何调整液体管理策略？这些问题都是需要在未来的研究中进行探索的。
04
精准医学能够应用在脓毒症的治疗中吗？
目前为止，精准医学对于脓毒症的治疗仍然是遥远的憧憬。尽管有过根据单一生物标志物筛选特定患者的尝试，比如 MONARCS 研究筛选 IL-6 >1000 pg/ml 的患者并给予抗-TNF 单抗治疗，但对于脓毒症患者更广泛的表型划分、筛选则缺少数据，更鲜有将其用于治疗的研究。
未来，脓毒症治疗迈入精准医学的第一步是要描绘出这一患者人群的临床和生物学异质性，比如，脓毒症患者的免疫功能异常可以是明显的促炎级联反应，也可表现为严重的免疫抑制。在治疗探索方面，最有希望早期用于临床的可能是糖皮质激素的精准应用，包括筛选合适患者、选择恰当时机以及给予合适的剂量。
05
如何识别器官功能障碍？
Sepsis 3.0 的标准基于 SOFA 评分进行器官功能障碍的评估，但一方面，用于评分的临床指标很大程度上基于主观判断，另一方面，这些临床指标只是替代指标而非真正与器官功能相关的「金标准」，比如肌酐之于肾功能、血压之于循环功能、Glasgow 昏迷量表之于神经功能等。
未来的研究应着眼于解决脓毒症器官功能障碍缺乏临床判断的「金标准」这一问题，这可能需要在动物模型与临床观察之间进行转化研究。
06
脓毒症远期并发症患病率和死亡率有哪些预测因素？
目前已有的一些研究表明，患者年龄、性别、吸烟史、急性期器官功能障碍的程度和数量等因素，可能与脓毒症后远期并发症的发生相关，然而不同研究的结果不尽相同，而脓毒症与远期并发症之间的关联也缺乏确切的证据。
未来需要开展更多关于脓毒症死亡率评估的研究，包括针对疾病前病史轨迹及各种混杂因素、设置合理对照进行研究分析，明确特定危险因素与脓毒症特异性死亡率的相关性。最后，在确定了潜在、可干预的危险因素后，可以设计相关的干预性试验进行验证。
综上所述，人类持续在与脓毒症作斗争，不断优化诊断与治疗措施，这也是珍视生命、推广世界脓毒症日的意义所在。
文献来源：
1.中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）
2.Crit Care Med. 2018;46(8):1334-1356.
