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智研平台助力原发性醛固酮增多症筛查模型建立
随着研究者对于疾病的深入研究，传统的生化免疫临检指标在疾病的发生发展的作用似乎是清晰透彻，研究者利用这些传统指标所做研究的创新性似乎是乏善可陈；单一生化免疫临检指标在疾病诊断的作用也似乎是片面有限，灵敏度特异性也差强人意。所以研究者把更多的精力聚焦在新的生物标志物的发现及新的检测技术的探索上，但新技术新标志物研究的过程长、投入大，距离临床的实际使用路途遥遥。在如此的矛盾下，是否有一条新的路可以给研究者来探索呢？
新药研发中类似的困境，在药物的研发中有一种新的思路是老药新用，即挖掘传统药物新的适应症，扩大传统药物的应用范围，可以有效降低研发成本并及时在临床应用。而在检验领域，利用基于算法为基础的模型同样可以再次让传统指标焕发新生在疾病的筛查和诊断中发挥作用。
来自中山大学附属第一医院检验科团队在运用智研平台和R语言通过机器学习算法，建立并且验证在线的预测模型，用于预测中国高血压患者当中的原发性醛固酮增多症发生，其主要研究成果以题目为“Online prediction model for primary aldosteronism in patients with hypertension in Chinese population: A twocenter retrospective study”的论文被国际知名内分泌学期刊《Frontier in Endocrinology》（Q1区，SCI=6.055）见刊。
该论著的通讯作者为中山大学附属第一医院陈培松，中山大学孙逸仙纪念医院何婉冰以及南方医科大学珠江医院余楠；本文共同作者是中山大学附属第一医院林文彬，甘文佳，冯品宁。
原发性醛固酮增多症 (primary aldosteronism, PA) 在高血压患者当中的发病率在5%-15%，但是有大部分都未被诊断。在高血压患者中开展对于原醛症的筛查是必要的。在中国，通过醛固酮/肾素比值 (ARR) 作为PA的筛查并不常见，因为在社区医院以及一些市医院缺乏专业的设备。因此一个新的并且便于应用的工具，来扩大对于原醛症的筛查对于临床是有很大意义的。该项研究旨在通过机器学习算法，建立并且验证在线的预测模型，用于预测中国高血压患者当中的PA发生。
研究队列的选取来自于中山大学第一附属医院的原发性高血压和原醛症患者，另外选择了中山大学孙逸仙纪念医院的患者作为外部验证队列。PA的诊断标准为，在卡托普利激发试验之后，患者的醛固酮/肾素值>30, 或者生理盐水输注试验之后，患者的血浆醛固酮>10ng/dl。
数据收集包括患者的临床特征以及检验指标。统计分析通过R软件以及深睿&贝克曼库尔特DxAI智慧科研平台(https://dxonline.deepwise.com) 进行实现。队列通过7:3划分为训练队列和内部验证队列。队列之间的特征比较通过t-检验，Mann-Whitney检验以及卡方检验。通过单因素逻辑回归模型以及向后逐步选择的多因素逻辑回归模型来筛选PA的独立危险因素。通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验来检验模型的校准度，p>0.05表示模型的校准度较好。预测变量之间的共线性分析通过方差扩大因子 (variance inflation factor, VIF)，如果VIF<4，表示变量之间不存在多重共线性。模型的评价通过ROC曲线，校准曲线，以及决策曲线进行评价。预测模型的建立以及在线展示通过R软件以及深睿&贝克曼库尔特DxAI智慧科研平台。
该研究包括了原发性高血压患者824例，PA患者490例，另外验证队列中包括了原发性高血压患者194例，以及PA患者91例。SBP和DBP在两组之间无差异，其他各项指标均在两组患者之间存在显著差异。为了鉴别原醛症的危险因素，该研究通过在训练队列当中的单因素和多因素的逻辑回归模型进行变量筛选。
低钾血症、碱性尿是PA的主要危险因素，其他的危险因素包括年龄、性别、血清钠、血清钠钾比例、以及AG。通过这七个危险因素建立了模型并且通过列线图将模型进行可视化。最大约登指数展示模型的临界值为0.54, 如果患者的患病风险概率>0.54, 推荐患者进行更全面的原醛症检查和诊断。ROC曲线表示模型的判别效能优异 (内部验证集AUC=0.814, 外部验证集AUC=0.839)，Hosmer-Lemeshow检验表示模型的拟合良好，决策曲线用来比较模型的临床应用价值和收益，均展示有很大的收益。预测模型的可视化以及在线展示通过R软件以及深睿&贝克曼库尔特DxAI智慧科研平台展示。
此外，模型展示了对于单侧原醛症的预测较好，AUC达到0786, 灵敏度达到0.966。在患者的醛固酮/肾素值>40，或者血浆醛固酮>15ng/dl，以及对比PFK分数的鉴别诊断，此研究建立的模型均表现优异。
Figure 1 The prediction model presented by nomograph
常规检验原醛症的标准是通过醛固酮/肾素的比值，但是在医疗机构当中由于专业设备的限制推广并不完善。本项研究通过七个临床和检验指标建立了一个新的预测模型，用于更大规模患者的原醛症筛查。在线的预测模型建立可以简单快捷的用于高血压患者中的原醛症筛查，并且包括的指标在临床实践中易于收集。模型的AUC达到0.80以上，准确度达到0.75，表示模型可以准确对于高血压患者中的原醛症进行鉴别。在不同阈值的应用当中也展示了模型较好的预测效能，可以辅助不同的临床需求，与其他研究当中建立的PFK评分系统相比，模型的AUC显著优于PFK评分。
此项研究也有一些限制：第一，一些因素如荷尔蒙肾素以及醛固酮估计未包括在模型当中；第二，虽然模型在研究队列中的鉴别效能较好，模型在其他人群中的外推性未被验证；第三，在研究中低钾血症的发病率未50%，比以前的研究高。
这项研究是第一个使用常见的临床和检验特征来鉴别高血压患者中的原醛症的研究。在线的预测模型和共享使得模型可以被临床广泛应用以及提高原醛症的鉴别效能和速率。
Figure 4 The visualization of the prediction model through Deepwise and Beckman Coulter DxAI platform.
检验研究者只要一手有来自临床观察的想法，一手有简便趁手的工具，便能做出很好的工作，这些工作并不是简单地发表文章，也可将发现应用于临床实践，可以加速临床检验数据宝藏的挖掘和多维度建模，极大地提升复杂多参数检验和医学研究的效率，运用AI算法和智能分配的算力来破解多因素关联性建模的难点，从大数据中发现新的研究方向、新的风险评估模型、新的诊疗模型等，进而产生新的诊疗方法、方案和标准，加速推进医学检验和临床诊疗科研创新，为未来医学探索提供无限可能。
在临床科研过程中，检验数据的维度丰富，一个患者单次就诊在生化免疫临检等不同设备上会产生数十项结果数据，对于使用传统统计趋于单因素线性相关的分析方法来说有些捉襟见肘。而引入机器学习的方法之后，研究者可以突破方法学上的限制，使用SVM分类、Random Forest、Boost等方法，破解多维数据分析的难题
人工智能检验医学应用范式图谱
但是，对许多研究者来说，机器学习的学习时间长，入门门槛高，反而限制了研究者使用机器学习的积极性。
与R语言、Python等编程实现的人工智能分析方法相比，DxAI智研平台是一款不用“敲代码”的机器学习工具，并将机器学习模型的诸多步骤可视化为可交互界面，旨在解决研究者的科研问题，不写一行代码，快速生成机器学习预测模型。相较代码，图形界面更能够释放生产力创造价值，这个定律在过去已被反复证明。
与此同时，贝克曼库尔特携手深睿医疗组建一支专业的科研辅助团队。团队专家背景多样涵盖了从临床应用到生物统计，从数据治理到算法支持。通过案例教学帮助研究者迅速掌握平台的应用，同时展开机器学习相关的主题培训让研究者更好地了解机器学习算法特点、应用场景以及研究者所关心领域机器学习的应用进展，并在研究者使用平台时随时在线答疑减少方法与技术本身对研究工作的限制。在数据收集和治理的过程中，该团队也会根据研究者的治理要求提供对应的治理工具与治理策略，破解研究者或者“干净可用”数据的难关。在研究者论文写作和投稿的阶段，该团队也会指导沟通，辅助研究者更深入地了解机器学习方法论文撰写的要点。该团队还会辅助研究者在临床转化中进行探索，将研究产生的模型能够有效地产学研用转化。
在过去的一年多时间中，贝克曼库尔特携手国内多家医院深度应用 DxAI 智研平台，并帮助医院在多家知名杂志共计 12 篇论文被接受，累计影响因子超 50 分，其中影响因子最高的文章达到 8.786 分。
