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蛋白质组学专题 | OLINK蛋白质组在动脉粥样硬化研究中的应用

迈维代谢

2022.12.01

斑块特征和生物标志物预测颈动脉粥样硬化的消退和进展

●期刊：cell reports medicine

●影响因子：16.988

●发表日期：2022.7

影响高危个体动脉粥样硬化疾病进程的因素仍然知之甚少。在这里，我们使用血管成像、危险因素评估和生物标记物的组合来确定与接受预防性治疗的高危受试者队列中颈动脉疾病严重程度3年变化相关的因素(n=865)。结果显示动脉粥样硬化的进展与更多的纤维化斑块和更高的促纤维化生长因子循环水平有关。动脉粥样硬化的消退在具有较大、较少纤维化斑块的受试者中更常见，并且与炎症迹象相关。

1. T2D患者和非患者颈动脉内膜中层厚度变化

我们使用了用于创新糖尿病工具血管成像预测(SUMMIT VIP)研究的微血管和大血管硬终点的替代标记物，以确定在接受CVD预防性治疗的受试者队列中3年期间与颈动脉粥样硬化进展相关的因素。

在SUMMIT-VIP研究的最初1500名参与者中，有和没有T2D的受试者的颈动脉IMT的变化，865名被包括在当前的随访成像研究中。未参与的原因包括随访期间死亡(n=46)、失访(n=45)和拒绝参与(n=539)，五名完成随访检查的受试者被排除在本研究之外，因为在研究期间进行了颈动脉手术。研究参与者和非参与者的基线临床特征如表1所示。几乎三分之二的参与者患有T2D，近40%的参与者患有心血管疾病。非参与者更年轻，通常是男性和吸烟者，有较高的身体质量指数和血压，较低的高密度脂蛋白(HDL)。当比较3年随访期间的mm IMT变化时，颈动脉球的变化似乎比颈总动脉更明显。然而，当比较与基线的相对变化，患有和不患有T2D的受试者之间的CCA或球部IMT变化没有显著差异。在基线检查时，有和没有心血管疾病的受试者之间的颈总动脉或球部IMT变化也没有明显的的倾斜度差异。颈总动脉和球部的IMT变化之间只有微弱的相关性。不同的因素导致颈总动脉和颈动脉球中IMT的改变。

表1 随访成像研究中参与者和非参与者的基线临床特征

2. 传统危险因素和药物治疗与颈动脉内膜中层厚度变化的关系

在这一高风险人群中，动脉粥样硬化斑块的变化在颈动脉球比在颈总动脉更明显，并且传统的危险因素，如年龄、男性、吸烟和低密度脂蛋白胆固醇，可以预测颈动脉球动脉粥样硬化的进展。在颈总动脉中，低HDL和IMT的消退之间有一种意想不到的联系。

表2 基线临床特征与球部IMT变化的关系

3. 预测颈动脉球内膜中层厚度变化的生物标志物

决定动脉粥样硬化斑块消退和进展之间平衡的生物学过程包括炎症、细胞死亡、细胞外基质降解以及内皮和结缔组织修复反应的激活。为了探索斑块消退和进展中涉及的病理生理过程，我们分析了OLINK CVDI研究组中反映炎症(高敏感性)的生物标志物基线水平之间的关系。我们发现结缔组织细胞生长因子的高血浆水平与球部IMT的进展之间存在显著的相关性，当在线性回归模型中调整年龄、性别、吸烟、基线LDL胆固醇和球部IMT时，这些相关性仍然显著(表3).循环中PDGF和表皮生长因子的水平在有球部IMT的患者中是两倍高，球部IMT的进展与血浆MCP-1、MIP-1a、MMP-3、TNFR-1、TRAILR-2、HGF、PlGF和VEGF水平呈负相关。此外，在线性回归模型中调整年龄、性别、吸烟、基线LDL胆固醇和球部IMT后，这些相关性仍然显著(表3)。

表3 生物标志物与颈动脉球内膜中层厚度变化的关系

4. 生物标志物与颈动脉内膜中层厚度变化的关系

生物标记物与颈动脉内膜中层厚度变化之间的显著相关性比颈动脉球部观察到的更少(表4).然而，与在与较高血浆水平的TRAILR-2和较低水平的PDGF相关的CCA IMT的球形回归(与无变化组相比)中所观察到的一致，当在线性回归模型中校正年龄、性别、吸烟、LDL胆固醇和球形IMT时，CCA IMT进展和TRAILR-2水平之间的负相关仍然显著（表4）

表4 生物标志物与颈动脉内膜中层厚度变化的关系

5. 与颈动脉IMT改变相关的血管特征

球部IMT的消退主要发生在具有更大和更强回声的斑块的受试者中。重要的是，在随访调查中，球部IMT消退的受试者仍然有更多的回声区，这表明他们仍然有低含量的纤维组织。

表5 基线血管测量值与颈动脉球IMT变化的关系

6. 生物标志物与颈动脉斑块GSM的相关性

我们接下来研究了循环生物标记物和斑块GSM之间是否存在关联。我们发现PDGF的血浆水平和斑块GSM之间高度显著相关以及HGF的血浆水平和斑块GSM之间的负相关。此外，MIP1-a和TRAILR-2的血浆浓度与斑块GSM呈负相关。

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颈动脉斑块GSM与生物标志物的相关性

亮点：本研究的目的是确定预测心血管疾病高危人群颈动脉粥样硬化变化的生物标志物和斑块特征。我们还分析了有无T2D的受试者在这方面是否不同。我们将研究重点放在颈动脉球的IMT变化上，因为这是颈动脉中最常见的有临床意义的斑块位置。我们的发现揭示了反映动脉粥样硬化疾病过程的生物标志物与颈动脉斑块的进展和消退之间的意外关联。

局限性：参与我们研究的大多数受试者是高危个体，我们的发现可能不适用于更多的低危人群。鉴于目前的队列主要由欧洲血统的患者组成，该发现可能不适用于其他种族的个体。此外，目前的发现需要在一个独立的队列中重复。

Olink蛋白质组学核心技术是邻位延伸分析技术（Proximity Extension Assay PEA），该技术具有高通量、高特异性、高灵敏度、宽动态范围等特点。迈维代谢目前提供Olink蛋白组（target96）检测服务，共15个panel，除1个小鼠探索性panel外，覆盖人7大疾病和7大生理过程重要蛋白质。