含氮分子在自然界、药物和农药中普遍存在，因此C–N键构建方法的开发显得非常重要。通用的方法是选择性氧化C–H键生成胺类衍生物，其显著优势之一是可以对现有分子的结构进行后期修饰，增加分子的多样性。不过这类反应的潜能没有完全开发，因为底物范围和分子间的反应仍然受到限制。此外，对于密集官能化的复杂分子和极性底物如铵盐和氮杂环来说，C–H胺化反应的产率相对较低。
近日，斯坦福大学的J. Du Bois课题组报道了一种通用有效的复杂分子一步胺化方法，这种方法只需要1当量底物、少量的反应添加剂和方便的氮源（图1）。相关论文以“Intermolecular sp3 C–H Amination of Complex Molecules”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201713225）。
图1. sp3 C–H胺化的通用方法
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了实现富氮底物和铵盐的胺化，作者尝试使用极性溶剂以促进底物的溶解。以异薄荷醇1a为底物、[Rh2(esp)2]为催化剂、PhOSO2NH2（PhsNH2）为氮源，作者测试了一系列反应溶剂（图2）。实验结果显示，当反应溶剂为特戊腈（t-BuCN）或苯甲腈（PhCN）时，C–H胺化反应的产率最理想（Entry 10，11）。
图2. 铑催化C–H胺化反应条件优化
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
有了最佳反应条件之后，作者对胺化底物进行了拓展。如图3所示，环己酰亚胺（2b）、雌酮（2c）、香紫苏内酯（2d）以及其他活性药物成分（2g，2k，2o，2p）均能成功实现官能化，产率为40-75%。反应对苄位和叔碳C–H键的氧化有特殊的选择性，而对胺化位点附近的立体中心具有适度的非对映选择性。
图3. C–H胺化反应底物拓展
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
与预期结果一致的是，缺电子和空间受阻的底物反应得到的产物通常产率较低。如果底物要求不严格的话，使用2-3当量底物反应可以得到与氮源当量接近的产物。重要的是，氨基磺酸酯产物可与吡啶一起在乙腈水溶液中敞口加热，从而转化为相应的伯胺（图4）。乙酸芳基酯、β-酮酸酯、内酯和甲酯等对水解敏感的官能团也能够耐受这类水解反应条件。
图4. 氨基磺酸酯产物脱保护
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者开展了一系列实验以探究特戊腈增强分子间C–H胺化反应的原因。[Rh2(esp)2]配合物的紫外-可见光谱表明（图5），乙腈、特戊腈和苯甲腈有着相似的σ-供体强度，并且供电子能力强于醋酸异丙酯（i-PrOAc）、环丁砜（sulfolane）和碳酸丙烯酯（propylene carbonate）。根据课题组前期工作和文献可知（J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 7558–7559; Chem. Eur. J. 2011, 17, 5827–5832），分子间C–H胺化反应会通过单电子催化剂氧化构建Rh(II)/Rh(III)二聚体，该配合物的稳定性和寿命对于实现高反应转换数（TON）来说至关重要。作者推测特戊腈等强配位溶剂能够稳定氧化配合物，从而提高反应转换数。但这个解释不能说明为什么特戊腈和苯甲腈的效果要明显好于同样是强配位溶剂的乙腈。作者注意到，C–H胺化反应中溶剂也会被氧化生成离子（J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 562–568）。进一步的氘代溶剂实验和19F NMR实时监测的19F标记H2(esp)配体结果显示，与乙腈和二氯甲烷相比，在特戊腈中能保留更多完整的催化剂配合物（图6），从而证实溶剂对[Rh2(esp)2]的寿命和降解途径有影响。
图5. 铑催化剂配合物的紫外-可见光谱
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
图6. 19F NMR检测催化剂配合物
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
Bois课题组开发了分子间C–H胺化反应的通用方法，并用此方法生成了天然产物和药物活性成分等复杂分子的氨基磺酸衍生物。研究中发现特戊腈（t-BuCN）能够显著提高催化剂的反应转换数并达到前所未有的反应范围。
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