中科大龚流柱课题组：多催化剂接力催化苯乙烯、烯丙醇和H2/CO合成α-季碳手性醛

文章作者：麻绳梨宫

近年来，两种或更多种催化剂联合使用的多催化剂接力催化体系（multi-catalyst relay catalysis，图1）已成为很有前景的有机合成策略。在这样的体系中，不同类型的催化剂（即金属催化剂，有机催化剂或酶催化剂等）在一次操作中即可协同或独立实现传统的多步合成，这样就大大减少原料，溶剂，时间等的浪费。

图1 多催化剂接力催化概念

（来源：Chem）

虽然接力催化领域不断获得了一些成就，但多催化体系仍然存在问题和艰巨的挑战：（1）涉及三个以上截然不同催化剂的多催化剂体系鲜有报道，因为在实现更复杂的转化同时，可能会导致许多催化剂和中间体的兼容性问题；（2）成功的多催化剂体系，尤其是那些提供通用和多种转变的体系，数量仍然有限；（3）大多数的多催化剂体系催化不对称串联反应时需使用设计的底物，它们需要多步合成。针对上述问题和挑战，近日，中科大龚流柱课题组通过Rh催化加氢甲酰化和Pd、有机催化剂共催化不对称烯丙基化联用，实现了将简单易得的苯乙烯、烯丙醇和H2/CO转变为α-季碳官能化醛。相关文章发表在Chem上（DOI：10.1016/j.chempr.2018.03.010）。

图2 反应路线

（来源：Chem）

过渡金属催化的羰基化和烯丙基化（如Tsuji-Trost reaction）是有机合成中比较经典的反应。这两个重要过程的结合，意味着在一个反应器中同时进行两个反应，大大提高了合成效率。在作者的假设中，烯烃在Rh催化下进行选择性加氢甲酰化，然后在Pd和胺协同催化下，对原位产生的醛进行不对称α-烯丙基化，最终产生α-季碳官能化的手性醛。List课题组报道了由Pd/有机催化剂协同催化的醛和酮直接α-烯丙基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9471–9474），龚流柱课题组之前也报道过Rh /手性布朗斯特酸催化烯烃的氨基甲基化反应（Org. Lett. 2017, 19, 1076–1079）。受到这些醛类化合物不对称α-烯丙基化研究的鼓舞，作者对其假设进行探究。选择烯丙基醇作为烯丙基化剂是因为它们易于取用，选择Pd和有机催化剂的共催化剂体系以促进原位产生的醛的不对称α-烯丙基化。如图3所示，在非手性Pd(0)催化剂和BINOL衍生的手性磷酸存在下，烯丙醇转化为带有手性阴离子的对烯丙基Pd配合物。非手性胺与由烯烃加氢甲酰化过程产生的α-支化醛形成烯胺中间体，烯胺II与对烯丙基Pd配合物IV反应形成手性亚胺VI，其在原位水解后产生α-季碳手性醛3并释放出胺。在此催化体系中，由于烯胺形成过程引起的外消旋作用，不对称加氢甲酰化并不是必需的，手性磷酸是控制整个反应中立体选择性的唯一手性因素。

图3 反应机理

（来源：Chem）

研究初期，作者以含有Rh配合物、Pd(PPh3)3、手性磷酸(R)-TRIP和手性胺A1的多催化剂体系和苯乙烯（1a），肉桂醇（2a）在H2/CO气氛下反应。为减少由H2/CO引起的副反应，并抑制CO配位导致Pd催化剂的失活效应，作者使用了1 bar的气体（CO / H2 = 1：1），这是反应的关键因素。降低Rh配合物用量至1 mol %，可以有效地提高产率。另外，增加胺A1用量至1 eq.，反应的收率和立体选择性均大幅提高（图4）。

图4 条件筛选

（来源：Chem）

在确定最优反应条件后，作者对底物进行拓展，研究发现一系列肉桂醇都可以顺利地得到α-季碳醛，产率为中等到极好（57％-97％），并具有高至极好的对映体选择性（86%–99% ee，3b–3i）。

图5 反应物筛选

（来源：Chem）

紧接着作者用2-苯基丙-2-烯-1-醇和苯乙烯反应对苯乙烯衍生物的通用性进行探究。该反应均能以中等至高等收率得到手性醛类，并具有高至极好的对映体选择性（84%-99%ee，3s–3aa）。

图6 反应物筛选

（来源：Chem）

通讯作者：

龚流柱教授

韩志勇副研究员