日本九州大学Tohru Oishi课题组：海洋天然产物Amphidinol 3中C31–C67片段的合成及结构修正

Amphidinol 3（AM3）是由海洋甲藻Amphidinium klebsii产生的一种海洋天然产物，具有很强的抗真菌和溶血活性，但其作用方式尚不明确。Naoki课题组在1991年报道了AM3的平面结构（J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9859），由于分离的量极其有限，并且在分子无环碳链上存在许多立体异构中心，使得其绝对构型的确定工作成为了一项艰巨的任务。最终，Tachibana课题组在1999年通过核磁共振分析（包括基于偶合常数的构型分析）确定了其绝对构型（Figure 1a, J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 870）。迄今为止，已有大量amphidinol及其相关化合物被发现并确证，在这些同系物中，karlotoxin-2（KmTx2）于2010年被发现并报道，并在2015年进行了结构修正，据报道其THP环与AM3的环相反（Figure 1c）。

      由于KmTx2中B环的绝对构型与AM3中B环的绝对构型相反，因此研究人员通过天然产物降解反应和化学相关性证实了AM3中B环的绝对构型，还将C2和C51的绝对构型分别修正为R和S（Figure 1b, Org. Lett. 2008, 10, 5203; Org. Lett. 2013, 15, 2846）。C51构型定错的原因在于应用JBCA法，偶合常数J值（JH50-H51 = 3.4Hz）处于中间范围；C38绝对构型的判定出现了同样的情况，即虽然C39的绝对构型由Mosher法确定，而C38-C39的相对构型由JBCA法确定，观察到的偶合常数J值（JH38,H39 =5.1Hz）同样处于中间范围。如果通过JBCA法确定的C38位绝对构型为R是错误的，则C32，C33，C34，C35和C36的绝对构型也应该不正确。因此，确认C38的绝对构型就显得尤为重要。近日，日本九州大学Tohru Oishi课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表了Amphidinol 3中 C31–C67片段的合成（DOI: 10.1002/anie.201712167），并利用天然产物降解及中间体合成与天然产物核磁对比的方法修正了部分手性中心的绝对构型。

      作者计划通过比较天然产物与合成模型化合物1a或1b之间的核磁数据来确定AM3中C38的绝对构型（Figure 2）。C31-C67片段1a是2013年修正后的AM3结构片段，而1b在C32-C38处具有相反的立体化学构型。1a和1b通过B环与A环或其对映体之间的烯基锂-醛偶联反应构建C39手性中心，然后分别进行Julia‑Kocienski烯化。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

      C31-C67片段（1a）的合成如图所示（Scheme 1）。作者以已知化合物2为起始原料，经保护基保护与脱保护得到伯醇3，然后经Dess-Martin氧化、Horner-Wadsworth-Emmons成烯反应得到α,β-不饱和酮，其被氢化得到饱和甲基酮5。随后酮5通过与Comins试剂6的烯醇三氟甲磺酸酯化、与Me3SnSnMe3的 Stille偶联和锡-碘交换反应转化为烯基碘7。用t-BuLi处理碘化物7得到烯基锂8，然后将其与醛9偶联得到仲醇10和C43-差向异构体11（2.2:1）。在分离和保护基团操作之后，所得的伯醇13被氧化成醛与砜14进行Julia-Kocienski烯化、脱保护，得到了C31-C67部分1a，为单一E-异构体。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

      非对映异构体1b的合成如图所示（Scheme 2）。首先将仲醇15转化为甲磺酸酯、脱去Bn，经分子内SN2反应得到环氧化物16，并在C39处反转立体化学。通过二锂试剂17亲核开环得到醇18，TBS保护后转化为19，再通过Ni催化的区域选择性氢化/碘化将得到的末端炔烃转化成碘代烯烃，脱去PMB基团后用TES保护得到碘代烯烃20。按照Scheme 1中相似路线，将碘化物20和醛9偶联得到仲醇22和C43-差向异构体23，然后经进一步转化得到了C31-C67片段1b的异构体混合物（E:Z = 3:1）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

      在得到1a和1b后，作者将其NMR数据与天然产物进行比较，AM3和1a或1b的C31-C51部分的化学位移的差异如图所示（Figure 3）。两种非对映异构体的C52-C67片段与AM3中对应片段的化学位移一致，但是C31-C33片段与AM3中相应结构的化学位移出现了偏差。1a在1H和13C NMR中化学位移都出现较大的偏差，表明之前确证的AM3结构不正确。对于1b，偏差基本在误差范围内；然而C38和H40a观察到的偏差不可忽略。由于CH3（C69）和CH2（C70）之间具有NOE效应，说明AM3中C30-C31烯烃构象发生扭曲可能与C38-C41空间接近。模型化合物和天然产物之间的构象差异可能导致化学位移不同，但NMR分析显示，化合物1b可能与AM3构象类似。因此，C38-C41处化学位移的偏差可能是由于1b的结构中缺乏C30-C31烯烃引起了磁各向异性效应。由于1a（4.6 Hz）和1b（5.4 Hz）JH38,H39和值比较接近，JBCA法并不能用于构型确定。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

      随后，作者将所得样品转化为MTPA酯26a-c（Scheme 3），其不含C30-C31双键但保留C38-C39片段。38R非对映异构体26a由1a的前体10制备，38S非对映体26b由1b的前体22制备，26c由天然产物AM3制备得到。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

      将(S)-MTPA酯26a（38R, 39R）和26b（38S, 39R）的氢谱数据与天然产物的(S)-MTPA酯26c的数据进行比较，所得C36-C47化学位移的差异如图所示（Figure 4）。显然，26c和26a之间的偏差很大（红条），但26c与26b（蓝条）的化学位移相同。因此，C32-C36和C38位的正确绝对构型与最初提出的构型相反，应修改为32S，33R，34S，35S，36S和38S。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

      作者合成了AM3的C31-C67片段（1a）以及C32-C36和C38位的非对映异构体（1b），并确证了该天然产物的绝对构型。通过比较化合物1a和1b与AM3相关片段及其降解产物的NMR数据，将AM3的绝对构型修正为32S，33R，34S，35S，36S和38S。

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