Haruhiko Fuwa课题组完成对(−)-Enigmazole A的全合成

      (−)-Enigmazole A（1，Figure 1），连同其两个同类物15-O-methylenigmazole A（2）和13-hydroxy-15-O-methylenigmazole A（3）是由Gustafson及其同事于2010年从巴布亚新几内亚海绵Cinachyrella enigmatica中分离得到的一种结构复杂的18-元大环内酯类海洋天然产物（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 10278–10285）。其特征在于分子结构含有8个手性中心，带有环外双键的四氢吡喃环和2,4-二取代的恶唑环。(−)-Enigmazole A具有很强的细胞毒活性，对NCI-60人类肿瘤细胞系的细胞系具有抑制作用，并且可以选择地抑制表达激酶的细胞增殖。因此，(−)-Enigmazole A及其同源物是潜在的抗癌药物。然而，关于1及其同系物的生物学功能的详细研究至今还没有公开报道。

      由于该类化合物具有复杂的结构和特殊的生物活性，引起了有机化学家的极大兴趣。Molinski等人首次完成了1的全合成，并确证了天然产物的绝对构型（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 10286–10292）。随后，Smith课题组（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15426–15429）和Fürstner课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1406–1411）也相继完成了化合物1 的总合成。近日，日本中央大学Haruhiko Fuwa课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上再次发表了(−)-Enigmazole A的全合成工作（DOI: 10.1002/anie.201801561）。

      前人关于的1的全合成主要通过大环内酯化或炔烃复分解反应实现分子闭环以构建大环骨架。而作者设计了一种截然不同的合成策略（Scheme 1），利用金属Au催化的Meyer-Schuster型重排反应将炔丙醇苯甲酸酯4重排，随后对重排产物α,β-不饱和酮进行分子内的烯烃复分解反应构建出大环5。其中5中的α,β-不饱和羰基将作为一种多功能官能团，可以在后期进行结构多样化合成或天然同系物和结构类似物的合成。中间体4则可以由羧酸6和醇7通过酯化获得。中间体6中的四氢吡喃环结构可以由烯烃8通过烯烃交叉复分解/分子内氧杂-迈克尔加成反应来构建。最后，烯烃8由二噻烷9和环氧化物10通过偶联反应得到。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

(−)-Enigmazole A的具体合成路线如下：

      首先是羧酸6的合成（Scheme 2）。作者以已知的醇11为起始原料，经Swern氧化、二硫醇缩合得到二噻烷9，随后在t-BuLi作用下与环氧化物10 偶联开环得到醇12，水解二硫缩醛得到羟基酮13。经Evans-Tishchenko还原得到酯14（d.r.>20:1），还原脱除Bz得到1,3-二醇8。在二代Hoveyda-Grubbs催化剂（HG-II）的催化下，烯烃8与巴豆醛进行烯烃交叉复分解反应得到四氢吡喃化合物15（d.r.>20:1），四氢吡喃环部分的相对构型由NOE实验效应确证。最后，化合物15经过Wittig亚甲基化，仲羟基TBS保护、选择性脱除伯羟基TBDPS保护基得到醇16，其被氧化成羧酸6。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

      另一片段醇7的合成中（Scheme 3），作者以已知的烯丙醇17为起始原料，首先进行TBS保护羟基、末端双键选择性断裂得到醛19，再经二溴烯烃化和Corey-Fuchs炔基化得到炔20。在n-BuLi作用下去质子化，用乙醛捕获得到消旋炔丙醇化合物21。最后，用苯甲酰氯酰化，然后脱除TBS得到醇7。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

      在得到两个关键中间体羧酸6和醇7之后，作者开始进行(−)-enigmazole A（1）的全合成研究（Scheme 4）。首先将羧酸6和醇7进行Yamaguchi酯化得到酯4，然后在IPrAuCl / AgSbF6催化剂体系作用下进行Meyer-Schuster型重排反应得到α,β-不饱和酮22，随后在第二代Grubbs催化剂（G-II）催化下进行烯烃复分解反应实现闭环得到大环骨架5（E/Z> 20:1）。在Wilkinson催化剂作用下催化氢化5得到酮23，用L-selectride还原得到醇24及其C15差向异构体（d.r.=3:1），通过硅胶柱层析分离得到对映异构体。将24乙酰化后，脱去PMB，并将得到的醇25氧化得到酮26。用Takai-Lombardo试剂（Zn，TiCl4，CH2Br2）将26中酮羰基进行亚甲基化，得到烯烃27。用HF水溶液脱去TBS得到醇28，其被磷酸化、氧化得到磷酸盐29。最后，将9-芴基甲基和乙酰基脱去得到(−)-enigmazole A（1），并且全合成得到的产品与天然产物的光谱数据和旋光度均一致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

      作者以市售的(R)-Roche酯为起始原料，经29步反应（最长线性步骤）完成了(−)-enigmazole A（1）的全合成，为enigmazole同类物和类似物的合成及生物学研究提供了合成方法学基础。