利用改进的Julia-Kocienski试剂立体选择性构建三取代双键及其在Limazepine E和Barmumycin全合成中的应用
上一篇 / 下一篇 2018-04-24 13:07:42/ 个人分类：科技前沿
（图片来源：J. Org. Chem.）
大多数吡咯并[1,4]苯并二氮杂类（PBD）天然产物具有右旋三环体系，并且含有C2亚烷基，如图所示（Figure 1）。生物学研究表明，C2双键可以显著增加抗癌活性，但C2亚烷基的立体选择性引入仍然是一个相当大的挑战。构建双键的经典方法（如Wittig成烯和Julia-Kocienski烯化）均缺乏选择性或主要得到Z-异构体；另外，基于立体选择性Ireland-Claisen重排引入了三取代双键也是一种常用方法，但是所需的3-亚乙基脯氨酸合成砌块至少需要9步线性步骤合成，缺乏经济性和简洁性。近日，拉脱维亚Gints Smits课题组在J. Org. Chem.上发表了利用改进的Julia-Kocienski试剂立体选择性构建三取代双键，并将其用在了Limazepine E的全合成中（DOI: 10.1021/acs.joc.8b00643）。
逆合成分析如图所示（Scheme 1），该路线的关键在于三取代双键的后期引入，然后是选择性还原C11羰基得到Limazepine E。中间体双内酰胺9可以由廉价易得的原料异烟酸和反式-4-羟基-L-脯氨酸构建，然后氧化得到酮8。
（图片来源：J. Org. Chem.）
具体的合成路线如下：
首先是酮13的合成（Scheme 2），作者以异烟酸为起始原料，按文献（Tetrahedron Lett. 2017, 58, 2426–2428）进行多步反应得到硝基苯甲酸10，与反式-4-羟基-L-脯氨酸缩合生成中间体11，将酰胺11还原氢化，然后在高温下用苯甲醛二甲基缩醛处理得到醇12，随后经Dess-Martin氧化得到酮13。
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在得到酮13后，作者尝试在C2位进行立体选择性引入三取代双键（Table 1）。经过前期的研究，作者确定利用Julia-Kocienski烯化反应引入三取代双键，为了找到最佳的Julia试剂，首先合成了经典的苯并噻唑基砜14a，2-吡啶基砜14b和四唑砜14c和14d，并在三种不同碱（Li，Na和KHMDS）存在下与酮13进行Julia-Kocienski烯化反应（Table 1）。 实验结果发现，砜14a和14b缺乏立体选择性，并且收率较低；但四唑砜14c和14d使用KHMDS作为碱反应以53％-75％的产率和良好的立体选择性得到了预期产物15。
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为了优化反应条件，作者进一步筛选了反应溶剂（Table 2）。在五种不同的溶剂中，发现只有DCM与之前使用的THF具有相当的立体选择性，但反应性有所降低。
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接下来，作者推测Julia-Kocienski试剂14的立体效应可能会对反应的立体化学结果产生决定性影响。为了验证这个假设，作者又合成了几种体积较大的Julia-Kocienski试剂并进行烯化反应（Table 3）。实验结果显示，除14h以外所有的砜均以良好的立体选择性得到了烯15。而14h反应性低，可能是由于空间位阻造成的。利用(2,4,6-三环己基苯基)-四唑砜14j与酮13进行Julia-Kocienski烯化效果最佳，得到预期烯烃15的异构体比例E/Z高达97:3。
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在得到双内酰胺15后，根据此前报道的路线（Org. Lett. 2013, 15, 4406–4409），可以一步完成Limazepine E（6）的全合成。与先前的12步合成路线相比，新开发的方法只需9步就可以完成Limazepine E（6）的全合成，并且还能够对C2位进行后期结构修饰。
利用改进的Julia-Kocienski试剂进行烯化反应立体选择性构建三取代双键，还可以进一步应用于Barmumycin 19的全合成（Scheme 3）。
（图片来源：J. Org. Chem.）
对于Barmumycin（19）的全合成，作者以文献报道的脯氨醇衍生物16为原料，经Dess-Martin氧化得到酮17。接下来，用新开发的砜14j和经典的砜14c分别进行Julia-Kocienski烯化来制备18。 结果发现14j（E/Z为3:1）比14c（E/Z为2:1）具有更好的的立体选择性。最后，按文献方法（J. Org. Chem. 2010, 75, 8508–8515），经多步反应将中间体18进一步转化为Barmumycin。
结语：
作者开发了一种改性的Julia-Kocienski烯化方法，采用新型位阻较大的的芳基四唑砜作为Julia-Kocienski试剂实现了立体选择性引入三取代双键，并且将该方法成功地运用到了Limazepine E和Barmumycin的全合成当中。
参考文献：
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