上海有机所洪然课题组:钯催化的Aza-Wacker反应用于Melinonine-E和Strychnoxanthine的不对称合成
上一篇 / 下一篇 2018-04-24 13:09:06/ 个人分类：人物与科研
洪然研究员课题组简介
洪然课题组致力于天然产物全合成和新颖合成方法学的研究。独立研究工作以来，在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett.等学术期刊上发表论文近四十篇，并撰写了多篇专著章节。课题组在亚胺阳离子环化、聚酮天然产物的合成方法、亚硝基烯反应构建氮杂桥环及天然产物仿生合成等领域都做出了具有特色的研究成果。
洪然研究员简介
洪然，中国科学院上海有机化学研究所研究员，博士生导师。1996年毕业于四川大学化学系；2001年在上海有机所获得理学博士学位（导师：林国强院士）；先后在美国休斯敦大学（导师：Jay K. Kochi教授）和布兰迪斯大学（导师：邓力教授）进行博士后研究；2007年加盟上海有机所（中科院百人计划）。
前沿科研成果：
氮杂桥环是许多重要天然产物的核心骨架，例如生物碱吗啡（morphine）中的2-氮杂双环[3.3.1]壬烷骨架，钩吻碱gelsedilam中的2-氮杂双环[4.2.1]壬烷骨架，peduncularine中的2-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架（图1）。如何高效构建氮杂桥环骨架往往是相应天然产物合成的关键。文献中报道过多种具有创新性的合成方法，如能发展通用的构环策略，对推动系列活性生物碱的药物化学研究将具有重要的意义。
图1. 含有氮杂桥环的天然产物举例
（来源：Org. Lett.）
近十多年来，钯催化的Aza-Wacker反应在含氮杂环的构建和反应机理研究方面均有大量的成果发表，但在构建具有张力的氮杂桥环骨架方面却鲜有成功的报道。最近，上海有机化学研究所的洪然课题组拓展了Aza-Wacker反应，并应用于吗啡烷骨架（2-氮杂双环[3.3.1]壬烷骨架）的构建（图2）。对于2-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架和2-氮杂双环[4.2.1]壬烷骨架的合成，该反应体系同样适用。相比于Larock发展的Pd(OAc)2/NaOAc催化体系（J. Org. Chem., 1996, 61, 3584），HOAc的添加能有效促进反应的催化循环，降低催化剂的用量。酰胺氮上的取代基选择对于反应能否成功至关重要。
图2. Aza-wacker反应构建氮杂桥环骨架
（来源：Org. Lett.）
为进一步理解酰胺氮上取代基对环化反应的影响，该团队进行了氘代底物的对比实验研究（图3）。结果显示，酰胺氮上的取代基可以调控反应的机理。酰胺氮上取代基为对甲苯磺酰基（Ts）时，反应主要通过反式胺钯化进行；酰胺氮上取代基为甲氧基（OMe）时，反应主要通过顺式胺钯化进行。该实验结果对今后的Aza-Wacker反应机理研究和新颖反应类型的设计具有重要启发意义。
图3. 氘代底物的aza-Wacker反应及其可能的反应机理
（来源：Org. Lett.）
研究团队应用上述方法学完成了生物碱melinonine-E和strychnoxanthine的首次不对称合成，并确定了天然产物的绝对构型（图4）。其中原始分离文献没有提供生物碱strychnoxanthine的比旋光数据。该团队通过和原作者提供的0.2毫克样品的CD光谱进行比对，确定了strychnoxanthine的绝对构型，为类似化合物的生源合成假说提供了新的证据。
从已知光学纯内酯出发，通过5~6步反应就能完成melinonine-E和 strychnoxanthine的合成。在该合成应用中，关键的Aza-Wacker反应高效构建了目标天然产物中的吗啡烷骨架（图4）。与简单底物的Aza-Wacker反应（图2）不同，该复杂底物进行Aza-Wacker反应时N-甲氧基酰胺的表现优于N-对甲苯磺酰基酰胺，这可能是由于对甲苯磺酰基底物进行反式胺钯化时，参与配位的金属中心与较大的TBS保护的官能团之间具有不利的位阻作用。醋酸添加剂并不会使TBS保护基脱除，进一步表明该反应体系具有较好的官能团容忍度。目前该课题组正致力于Aza-Wacker反应在更多结构新颖的天然产物合成中的应用以及用于制备活性筛选的系列杂环化合物。
图4. 生物碱melinonine-E和 strychnoxanthine的首次不对称合成
（来源：Org. Lett.）
这一研究成果近期发表在Org. Lett.上，文章的第一作者是中国科学院上海有机化学研究所的谢昌敏博士。
论文信息：C. Xie, J. Luo, Y. Zhang, S.-H. Huang, L. Zhu, R. Hong, Catalytic Aza-Wacker annulation: tuning mechanism by the activation mode of amide and enantioselective syntheses of melinonine-E and strychnoxanthine, Org. Lett. 2018, 20, 2386-2390.
原文链接：http://www.chembeango.com/news/art?id=18284
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