南开大学王忠文课题组完成Englerins A/B、Orientalols E/F和Oxyphyllol的全合成

  (-)-Englerin A（1）和B（2）是由Beutler及其同事于2008年从大戟科属植物Phyllanthus engleri的茎/根皮中分离得到的（Org. Lett. 2009, 11, 57−60），生物学研究证明1对肾脏癌细胞展示了非常好的抑制活性（Figure 1）。Orientalols E/F（Phytochemistry 2003, 63, 877−881）和Oxyphyllol（Tetrahedron 2003, 59, 9991−9995）是三个结构相关的天然产物，由于天然含量极低，其生物活性未被充分研究。这五种天然产物均属于吉玛烷型倍半萜家族，其特征在于具有双环[5.3.0]癸烷骨架和嵌入的氧杂- [3.2.1]辛烷骨架。这类倍半萜因其新颖的结构和显著的抗癌活性引起了有机化学界的广泛关注，从首次分离以来，短短几年之内，就有多条全合成路线先后被报道。

（图片来源：Organic Letters）

      到目前为止，自从Christmann等人于2009年首次完成(+)-Englerin A的全合成以来（Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 9105−9108），关于此类化合物（包括它们的对映异构体和外消旋体）的全合成报道已有超过20多篇。关键合成策略包括通过交叉复分解反应关环[1-8]，金催化的[2+2+2]环加成反应[9-11]，1,3-偶极[3+2]环加成反应[12-14]，[4+3]环加成[15-19]，分子间交叉偶联反应[20]，Michael加成/自由基环化[21]，环缩合[22]和Nazarov环化[23]。近日，南开大学王忠文课题组在Organic Letters上报道了通过环丙烷的分子内交叉环加成（IMCC）策略完成了(-)-Englerins A/B、(+)-Orientalols E/F和(-)-Oxyphyllol的全合成（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00552）。

      作者以(-)-Englerin A为例进行了逆合成分析，如图所示（Scheme 1）。首先从(-)-Englerin A分子内两个酯基断解成二醇6开始，二醇6可以由化合物7或11制备。而化合物7或11可以分别由8或12通过分子内交叉[3+2]环加成构建。化合物8或12则可以由相同的中间体9分别通过碳-碳双键a的环丙基化或碳-碳双键b的环丙基化来制备。三烯醇9可以由已知的化合物10制备，该化合物则可以通过市售的(R)-(+)-柠檬烯分两步获得。

（图片来源：Organic Letters）

      作者最初尝试利用碳-碳双键a进行分子内环丙基化，但是并没有观察到环丙烷化产物；然后，通过分子间和分子内途径成功地进行了碳-碳双键b的环丙基化（Scheme 2）。作者以醛10为原料通过Shapiro反应将其转化成醇9（dr = 10:1），经羟基保护、分子间环丙基化得到化合物15a或15b。空间位阻可能对化学选择性环丙基化起到关键作用。15a的单晶X射线分析证实，环丙烷中季碳原子的绝对立体化学构型为R构型，此结果意味着Rh-卡宾从双键b的Re面进攻。双键a经臭氧分解后得到8b，随后在Yb(OTf)3/CuI的催化下进行[3+2]-IMCC得到环加成产物7b，而8a反应产物比较复杂。7b经Krapcho脱羧得到16b/16b'（16b:16b' = 10:1），经单晶X射线分析证实，次要非对映异构体16b'中C7和C10的立体化学与天然产物的立体化学相反，此结果表明 [3+2]-IMCC反应机制与SN2反应类似。

（图片来源：Organic Letters）

      由于分子间环丙基化的立体选择性偏向于进攻Re面，作者认为在分子内环丙基化策略中，会得到与目标立体化学匹配的结果（Scheme 3）。其中，羟基是立体化学的导向基团，将Rh-卡宾部分连接到羟基上，就可以得到预期的立体化学。经过Mukaiyama酯化、Regitz重氮化和双键b的化学选择性分子内环丙基化将化合物9转化为内酯14，随后用甲醇钠/甲醇处理得到酯交换产物15。利用氯乙酰氯保护化合物15中的羟基，双键a经臭氧分解得到[3+2]-IMCC前体8c。最后，在路易斯酸Sc(OTf)3的催化下进行[3+2]-IMCC，以79％的收率获得环加成产物7c，其绝对构型通过单晶X射线衍射分析确证，与天然产物的绝对构型一致。

（图片来源：Organic Letters）

      在得到7c后，作者开始尝试进行(-)-Englerin A/B的全合成（Scheme 4）。7c首先经Krapcho脱羧后得到单酯16c（dr = 3:1），用DIBAL-H还原酯基得到单一非对映异构体二醇17，产物不经纯化，经Dess-Martin氧化、烯胺Saegusa氧化得到α,β-不饱和醛19，再通过Tsuji−Wilkinson脱羰基得到20，随后对20氢化-氧化得到二醇21（dr > 20:1，其绝对构型通过单晶X射线确证），经过Pd/C-氢化得到6，并且dr = 3.3:1。经过双酯化和脱保护后，最终完成了(-)-Englerin A（1）的全合成。同时，在温和的皂化条件下完成了(-)-Englerin B（2）的合成。

（图片来源：Organic Letters）

      最后，作者还利用中间体18完成了(+)-Orientalol F（3）、(-)-Oxyphyllol（4）和(+)-Orientalol E（5）的全合成（Scheme 5）。中间体18经过Tsuji-Wilkinson脱羰基和Luche还原后，得到(+)-Orientalol F（3）。3经Pd/C加氢得到(-)-Oxyphyllol （4）（dr = 4:1）。按照此前报道的方案（Chem. - Eur. J. 2013, 19, 2539），完成了(+)-Orientalol E（5）的全合成。并且所有合成产物的数据都与文献报道的数据一致。

（图片来源：Organic Letters）

结语：

      作者以商业来源的(R)-(+)-柠檬烯为起始原料，首次完成了(+)-Orientalol E的全合成，并且进行了 (-)-Englerin A、(-)-Englerin B、(+)-Orientalol F和(-)-Oxyphyllol的全合成。关键步骤包括羟基导向的立体和区域选择性分子内环丙基化以及具有羰基的环丙烷1,1-二酯的立体选择性[3+2]-IMCC，用于构建核心母核氧杂-[3.2.1]辛烷双环骨架。同时，作者获得了Englerins的7,10-非对映异构体的前体。由于IMCC可以实现分子结构多样性，相信这种合成策略将在未来药物发现中具有应用前景。

通讯作者：

王忠文教授

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