芝加哥大学董广彬教授课题组通过无张力C-C键活化实现简单酮类的Suzuki–Miyaura偶联

在现代有机合成化学中，过渡金属催化交叉偶联反应对断键策略影响深远。有机硼烷和碳亲电体之间的Suzuki–Miyaura偶联（SMC）是药物、农药和材料合成领域中最常用的反应之一。这类反应的成功大部分要归功于硼烷试剂广泛的实用性、良好的稳定性和卓越的反应性。经典的SMC反应使用有机卤化物或拟卤化物作为亲电体（图1A）。考虑到这类转化的重要性，研究人员一直在努力拓展亲电体的范围。如通过镍催化芳基醚、酚和酯的C–O键活化使其成为SMC的亲电体；通过金属介导的C–N键活化实现芳基酰胺、铵盐和硝基化合物的SMC反应。除了极性C–X（X为卤原子）、C–O和C–N键之外，通过活化极性较小且无张力的C–C键进行的SMC反应同样非常有价值，但这类反应至今仍是一项挑战。

图1. Suzuki–Miyaura偶联（SMC）反应的发展

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近日，来自美国芝加哥大学的董广彬（Guangbin Dong）课题组报道了铑催化简单酮类和芳基硼酸衍生物之间的Suzuki–Miyaura交叉偶联反应，并设想反应经历转移金属化、亚胺导向C–C键活化和还原消除/质子化过程。相关论文发表在J. Am. Chem. Soc. （DOI: 10.1021/jacs.8b02462）上，第一作者是夏莹（Ying Xia）博士。

研究初期，作者以环戊酮1a为模型底物与芳基硼酸酯1b进行偶联（图2）。通过广泛筛查之后，作者获得了最佳反应条件：催化体系由6 mol% [Rh(C2H4)2Cl]2、14 mol% MeIMes、20 mol% TsOH·H2O、45 mol% 2-氨基-3-甲基吡啶（C1）和25 mol%丁烯酸乙酯组成；质子源和溶剂分别为2当量H2O和MeTHF。一系列对照实验证实了反应条件中各组分的重要性。

图2. 反应条件优化

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定了最佳反应条件之后，作者对这类酮介导的SMC反应的底物适用性范围进行了拓展（图3）。先被研究的是芳基硼酸酯（图3A）。对于单取代芳基硼酸酯，富电子底物的反应活性优于缺电子底物，原因可能是富电子底物的转移金属化过程更快；对位和间位取代底物都能顺利反应，而邻位取代底物由于在金属化过程中存在位阻所以反应较为困难。一系列官能团均能兼容这类交叉偶联反应条件，包括三甲基硅基（TMS）、芳基氯、芳基氟、甲基醚和酚羟基，环丁烷也能在反应中保持完整。此外，二取代和三取代芳基硼酸酯同样能反应生成目标产物。

图3. 底物拓展

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来作者对酮类底物的反应性进行了研究。对于环戊酮底物（图3B），虽然C1−C2和C1−C5键在反应过程中都有可能被活化，但反应位点倾向于选择位阻更大的一侧，其原因并不明确；取代基的位阻虽然提高了反应的选择性，却降低了反应的产率。对于1-茚酮底物（图3C），断键/偶联过程发生在芳基碳与羰基碳相连的C−C键上，反应生成二氢查尔酮衍生物；并且，缺电子的1-茚酮比富电子的反应活性更高。非环状酮底物同样可以与芳基硼酸酯进行偶联（图3D）。苯乙酮反应可得到芳基交换产物，其选择性和反应性规律与1-茚酮底物类似；丙酮和不对称的脂肪酮也是可行的反应底物，不过产物的产率偏低。此外，作者还研究了这类偶联反应在甾体天然产物衍生化和克级规模合成方面的应用。

最后，作者通过对照实验证明，C−C键断裂过程中涉及与Rh(I)物种的氧化加成（图4）。

图4. 对照实验

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

董广彬课题组通过铑催化C−C键活化实现了简单酮类和芳基硼酸酯的Suzuki–Miyaura偶联反应。尽管反应效率仍有待提升，广泛的底物适用范围为其将来的应用奠定了基础。

原文链接：http://www.chembeango.com/news/art?id=19061