芝加哥大学董广彬教授再发JACS：实现酮和醛的直接β-烷基化

      利用羰基化合物的烷基化反应实现碳—碳连接一直是构建碳—碳键的重要策略。通常采用的方法是用强碱处理酮然后加入卤代烷得到α-烷基化产物；然而，直接对未活化的β位进行烷基化反应则更具挑战性。最近，MacMillan及其同事[1,2]报道了一种简洁的β-烷基化方法，即通过联用烯胺催化剂和光氧化还原催化剂实现底物β-烷基化，其中Michael受体或酮和亚胺可作为烷基来源（Scheme 1A）。此外， Newhouse及其同事[3,4]利用钯催化的酮脱氢反应和有机铜亲核试剂的加成反应实现了底物的β-烷基化（Scheme 1B）。近日，美国芝加哥大学董广彬教授在J. Am. Chem. Soc.上报道了利用钯催化的氧化还原级联反应实现酮和醛的直接β-烷基化（Scheme 1C，DOI: 10.1021/jacs.8b03530）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

      作者提出的β-烷基化途径的假设如图所示（Scheme 2）：富电子的Pd(0)激发烷基卤化物形成自由基，随后与烯酮中间体反应产生新的自由基，然后羰基α位与Pd(I)-X结合产生β-烷基化的Pd(II)烯醇化产物。如果反应中产生的不稳定烷基自由基不能及时与烯酮反应，则会发生许多副反应。此外，钯催化的双电子脱氢过程在活性自由基存在下是否能够发生也是一个问题。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

      作者提出的催化循环中存在的主要问题在于烷基自由基的不稳定性，因而需要添加额外的催化剂，如能够可逆地产生烷基自由基的铜盐。此外，共轭加成后产生的α-自由基可能与Cu(I)（而非Pd(I)）重新结合生成Cu(II)烯醇化物，使得烯醇化物质子化之前的β-H消除反应能够降到最低；Pd(I)物种可以被Cu(II)氧化再生成Pd(II)催化剂。为了验证这一假设，作者利用环己酮（1a）和2-溴丙烷（2a）作为模型底物，使用Pd(OAc)2/P(i-Pr)3/Cu(OPiv)2作为催化剂，以65％的产率得到了目标β-烷基化产物（3a）。在该反应中，作者未发现α-烷基化产物，仅观察到少量（<3％）过度脱氢产物3-异丙基-2-环己烯酮。

      随后，作者设计了一系列对照试验以说明每种反应物的作用（Table 1）。当反应在暗处进行时，产率与之前相当，表明该反应中产生自由基时不需要光。烷基碘和烷基氯化物的反应性都不如烷基溴化物。钯催化剂在反应中是必需的，并且配体在这种转化中起关键作用。配体需要具有富电子性和适当的空间体积，P(i-Pr)3配体的效果优于PCy3、P(t-Bu)3和PPh3等其他配体；此外，双齿配体催化效率低。添加Cu(OPiv)2助催化剂可显著提高产率（20％提高到65％）；同时，降低铜负​​载量，改用Cu(OAc)2或Cu(I)预催化剂后，催化效率略微降低。通过对比发现，苯和乙酸甲酯的混合溶剂是最佳反应溶剂。加入Cs2CO3可以中和反应中产生的HBr，并且由于CsBr的溶解度低可以作为卤化物清除剂，而其他碱的效果较差。最后发现，催化量的HOAc也很关键，尽管确切原因尚不清楚。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

      在得到最佳反应条件后，作者首先利用环己酮和苯丙酮对烷基卤化物的适用范围进行筛查（Scheme 3）。各种仲烷基溴和叔烷基溴底物均可以进行这种转化。除异丙基溴外，四元至八元环烷基溴可以中等至良好的产率得到预期产物。底物中官能团对反应条件的耐受性很好，包括醚、Boc保护的胺、酯、腈、环丙基、苯甲酰基、TBS-或MOM-保护的醇、酰胺、富电子烯烃和酮等。叔烷基溴化物对于环状和线性酮反应性都很好，但会有过度脱氢情况发生。衍生于天然产物的胆固醇、雄甾酮、己酮可可碱和α-生育酚的烷基溴化物也可以顺利得到目标偶联产物。当使用苯丙酮作为底物时，芳基上的邻位C-H键保持完整。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

      接下来，作者进一步探索了羰基底物的适用范围（Scheme 4）。环状酮如环戊酮、多取代的环己酮和苯并环庚酮反应性比较弱；1,4-二酮可以得到目标产物；简单的线性酮如戊酮和2-丁酮表现出较高的反应性。另外，在对位有三氟甲基或甲氧基取代基的苯丙酮能以较高产率得到目标β-烷基化产物。具有α-取代基的醛也可以顺利进行反应，并且α-取代基对抑制羟醛缩合反应很重要。此外，仲烷基溴和叔烷基溴都可以与α-芳基或烷基取代的醛进行偶联。另外发现，含有环状结构的醛主要得到反式产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

      作者开发的β-烷基化方法可以有效地应用于选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂Zanapezil的合成中（Scheme 5）。将酮6和溴化物7作为偶联底物，通过β-烷基化可实现二者的连接。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

      作者开发了一种通过钯催化的氧化还原级联反应实现简单酮和α-取代醛的直接β-烷基化的新方法。与现有的β-官能化方法不同，该策略可以使用简单易得的烷基溴化物作为烷基来源，并且具有相对宽的底物范围和较高的官能团耐受性。该方法还可以应用于复杂分子合成。

参考文献：

[1] (a) Petronijević, F. R.; Nappi, M.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18323. (b) Terrett, J. A.; Clift, M. D.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6858. (c) Jeffrey, J. L.; Petronijević, F. R.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 8404.
[2] For β-alkylation of cyclopentanones using a tungsten photo-redox catalyst, see: Okada, M.; Fukuyama, T.; Yamada, K.; Ryu, I.; Ravelli, D.; Fagnoni, M. Chem. Sci. 2014, 5, 2893.
[3] Chen, Y.; Huang, D.; Zhao, Y.; Newhouse, T. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8258.
[4] For examples of using such a strategy to introduce other functional groups, see: (a) Hayashi, Y.; Itoh, T.; Ishikawa, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3920. (b) Zhang, S.-L.; Xie, H.-X.; Zhu, J.; Li, H.; Zhang, X.-S.; Li, J.; Wang, W. Nat. Commun. 2011, 2, 211. (c) Jie, X.; Shang, Y.; Zhang, X.; Su, W. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5623.

原文来自http://www.chembeango.com/news/art?id=19988