CAR-T 2.0：治疗更加安全，适用更多癌症

CAR-T细胞疗法是一种重新编辑人体免疫细胞来攻击癌症的治疗方法，对于一些患有罕见血液癌症的人来说，这是一个奇迹。 但高度个性化的疗法也带来了风险：它可能对某个病人具有极高的毒性，在某些情况下甚至可能致命。科学家们希望能够使用生物化学的手段控制CAR-T细胞疗法，以使其更加安全，并扩大适用范围。

去年8月，Kymriah成为美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一个CAR-T细胞疗法，在制药领域具有里程碑意义。Kymriah由瑞士的制药巨头诺华公司销售，是通过基因工程改造个体自身免疫细胞来攻击某种白血病的创新疗法。Kymriah之所以能够得到FDA的批准，是因为一项开创性的临床研究。该研究表明，一些已经被认为无法治疗的癌症病人可以通过使用Kymriah清除体内的血液癌症细胞，而他们在此之前已经接受过了许多不成功的传统疗法。就在接受Kymriah治疗三个月之后，83%病人的病情已经完全缓解，甚至医生已经无法在他们血液中检测到癌症细胞。

与传统药物不同，Kymriah必须为每位患者制订个性化的治疗方案。这个过程首先需要移除病人体内的T细胞。然后科学家将一种叫做嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）的合成蛋白基因插入到T细胞中。被改造后的T细胞被输注到患者体内，很快就能够自动发现并消除癌症细胞。尽管已经有了振奋人心的消息，但CAR-T细胞疗法还有很长一段路要走。Kymriah只能治疗某些罕见血癌的患者，过窄的应用范围还不能够满足市场要求。个性化药物的价格是：一次性注射Kymriah的费用为475,000美元，加上相关的医院护理，总费用可达到100万美元。 在杀死癌细胞的过程中，CAR-T细胞疗法也会引起全身炎症和脑肿胀，副作用已经导致了十多人的死亡。过高的费用和致命的风险使得CAR-T细胞疗法成为不得已的最后手段。

研究人员一方面正在努力控制CAR-T细胞疗法的毒性问题，另一方面也在试图用其杀死更常见的实体肿瘤。这就需要设计出更有效的细胞，在杀死癌症细胞和杀死病人之间划出一条分界线。越来越多的生物技术公司和研究人员正在设计CAR-T控制系统，并将其称之为CAR-T 2.0。

目前CAR-T疗法是个性化的，从提取到治疗通常需要两到三周的时间
（来源：C＆EN）

安全开关（Safety Switch）

传统的药物在体内存在时间是短暂的，在进入血液系统后就会开始发生分解；而CAR-T是一种活的疗法，经过改造后的T细胞在血液中一旦发现癌症靶点就会成倍增加。在CAR-T细胞攻击肿瘤的过程中，还会释放出一种叫做细胞因子（Cytokines）的分子，其会促进炎症并吸引更多的免疫细胞前来攻击。如果这种情况发生得太快，就可能会导致一种致命的免疫突发事件，其被称为细胞因子风暴。

目前医生通过给予患者皮质类固醇药物和一种类风湿性关节炎药物托珠单抗（Tocilizumab）来抑制细胞因子释放。如果发生极端细胞因子风暴，通过紧急安全开关来消除所有CAR-T细胞可能是一种非常好的办法。目前这方面最先进的产品来自美国休斯顿的Bellicum制药公司。Bellicum公司的安全开关使用位于CAR-T细胞内的工程蛋白，当其被暴露在一种名为Rimiducid的小分子药物下时，会发生二聚化反应。Rimiducid会激活一种名为Caspase-9的蛋白质，它将启动CAR-T细胞的自杀流程。该安全开关尚处于研究测试阶段。位于圣地亚哥的Poseida Therapeutics公司也在使用一种由Rimiducid激活的开关。这种开关很快，可在几分钟内清除大部分的CAR-T细胞，几个小时后完全将其清除。

安全开关的另一种选择是使用抗体。法国Cellectis公司用一种蛋白将CAR-T细胞进行标记，癌症抗体利妥昔单抗（Rituximab）可以与之结合。注射Rituximab可使患者的正常免疫细胞靶向CAR-T细胞并将其杀死。但问题在于清除CAR-T细胞的过程可能需要数天时间。

现在预言这些安全开关能够解决CAR-T毒性问题还为时尚早。有相当数量的研究人员并不认为安全开关之于CAR-T是必要的。整个医疗界的努力方向仍然是在提高CAR-T抗癌功效的同时降低其毒性，也许将来毒性降低下来的时候安全开关就会成为鸡肋。

组装安全开关
（来源：C＆EN）

T细胞调谐器（T cell tuners）

安全开关是一种反作用形式的安全手段，但是Bellicum公司有另一种思路的设计。它是CAR-T细胞的一种特殊版本，其默认状态设置为关闭，只有当CAR-T细胞同时结合癌症抗原和活化小分子药物时才被激活。 这些被称为GoCAR-T的细胞允许医生通过提高药物（如Rimiducid）的剂量来增强细胞活性和增殖能力。设计只能通过小分子药物激活的CAR-T细胞，正逐渐成为生物科技公司的主流研究方向，只是设计思路上各有不同。

Obsidian公司成立于2015年，其CAR-T细胞的研究是基于斯坦福大学研究员Thomas Wandless的一项发现。十年前，Wandless正在研究突变型蛋白质。这种蛋白质没有正确折叠，而经研究发现某些小分子药物可以将它转化为正确的形状。随着CAR-T细胞疗法成功案例不断出现，Wandless想知道这些错误折叠的蛋白质是否可以用来更好地控制治疗。理论上说，设计含有错误折叠蛋白质片段的CAR，将允许医生使用小分子药物来调整治疗过程：没有小分子药物时，不断被制造出来的CAR将被送到蛋白酶体进行破坏而不会被送到细胞表面；而增加了小分子药物时，CAR则会让细胞进入攻击模式。

Obsidian公司之前透露已经筹集了4,950万美元的资金，用于研究这种突变型蛋白质。他们还有其他的研究计划，比如增强CAR-T细胞靶向攻击实体肿瘤。实体瘤释放大量分子来抑制免疫系统，并保护自己免受T细胞攻击。白细胞介素12（Interleukin 12，IL-12）是已知可以抵消肿瘤免疫抑制环境的有效细胞因子。它被认为是一种药物，但是如果能让CAR-T细胞自己产生IL-12也许会是克服肿瘤抑制性屏障的好方法。另外一种蛋白质IL-15则可延长T细胞增殖时间。Obsidian公司正在尝试让CAR-T细胞同时释放IL-12和IL-15。

相同的CAR-T细胞可以通过使用不同的抗体靶向不同的肿瘤
（来源：C＆EN）

通用控制（Universal control）

随着CAR-T研究的发展，越来越多用于治疗各种癌症的CAR-T细胞应运而生。但是来自加利福尼亚生物医学研究所（California Institute for Biomedical Research，Calibr）的Travis Young却有一个更简单的方法。他开发了一种通用CAR，却并不与肿瘤抗原直接结合，而是和癌症靶向抗体结合。这种抗体可以将CAR-T和肿瘤细胞连接起来。Young说他的抗体开关很像是用小分子药物控制CAR-T细胞。因为增加抗体剂量可以增强CAR-T活性，使得医生获得对CAR-T细胞的“传统药代动力学控制”。

以抗体为基础的生物开关面临一些批评的声音：有人说它们工作效率比较低，或者会在身体里徘徊太久。但是开发这项技术的科研人员表示，这种策略的吸引力不仅在于其安全性，更在于其有潜力被用于开发具有广泛应用范围的CAR-T疗法。通过研究制造一端结合通用CAR而另一端结合不同癌症抗原的新抗体，研究人员希望其可以用于治疗不同的癌症。在这种通用CAR-T细胞中，CAR是“硬件”，抗体开关是“软件”。

这是一个令人兴奋的想法，因为对于生物技术产业而言，抗体工程才是其主营业务。实际上，位于马萨诸塞州剑桥的一家名为Unum Therapeutics的公司已经在多项临床试验中尝试了类似概念方案，其中一种工程T细胞可以结合针对不同血液癌症的不同抗体。该公司将尝试治疗实体肿瘤，计划采用FDA批准的抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）来引导T细胞结合HER2（这是在乳腺癌和胃癌中发现的抗原）。Unum的通用受体还有希望开发可以同时攻击不同抗原的“鸡尾酒”抗体，这将有助于解决由多个抗原标记的实体肿瘤。

在几年前，科学家们对CAR-T疗法能否成为真正的癌症治疗方法还缺乏信心，但如今临床应用已经开始。就目前来说，虽然还无法确认CAR-T可以治疗更常见的癌症，但是只要创新的步伐没有停止，那么成功的希望还是非常大的。也许只要10或20年时间，细胞疗法将会成为医学上新的支柱。原文来自http://www.chembeango.com/news/art?id=20048