利用烯丙醇的催化脱水内酯化反应构建苯酞骨架

苯酞类化合物是一类非常普遍的天然产物，具有很重要的生物学活性，其中有的分子已经进入了临床研究阶段（如诺斯卡品，Figure 1）。到目前为止，该家族已有近200种化合物，分别从100多种植物中分离出来。这些化合物的结构特征是，在芳烃以及内酯的γ位上含有苯并γ-丁内酯片段。该片段也存在于各种萜烯天然产物中（如小白菊内酯6，Figure 1）。由于这种结构片段在不同类别天然产物中分布广泛，其成为了开发新合成策略的核心关注点。近日，美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组在Organic Letters上报道了利用苯甲酸衍生物和炔丙醇的催化脱水内酯化反应构建苯酞和γ-丁内酯的有效策略（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01063）。

（图片来源：Organic Letters）

      作者设想通过羧酸与顺式烯丙醇的SN2'反应引入内酯（path a，Scheme 1），其涉及的关键底物8可以由廉价易得的苯甲酸9和炔丙基原料10通过Sonogashira偶联、部分还原后得到。一旦成功，该策略可以直接引入一个乙烯基团，有助于为后续转化提供反应位点。作者通过查阅文献发现，以顺式烯烃为底物进行此类反应的例子极少，可能由于该类底物在Brønsted酸或Lewis酸催化剂作用下更易形成七元环内酯（path b，Scheme 1）。Kitamura报道了钌催化的反式烯丙醇环化来制备苯酞，当底物为脂肪族反式烯丙醇时反应效果最好。该研究指出，在更传统的π-烯丙基金属体系中，内酯可以可逆地开环，这可能是利用π-烯丙基底物来合成苯酞的报道很少的原因。

（图片来源：Organic Letters）

      作者此前在研究脱水环化反应时发现，在Brønsted酸或传统Lewis酸存在下，Au(I)和Pd(II)催化剂作为π-酸可能影响SN2'反应。因此，这些复合物可能实现上述设想（path a, Scheme 1），并避免七元环内酯的生成。作者首先以苯甲酸11a为模型，对催化剂进行了筛选（Table 1）。实验显示， AuCl作为催化剂时反应性非常低；在亲电性更强的AuCl3催化下，反应以48％的收率得到了五元环内酯12a和七元环内酯13a的混合物（83:17）。使用Cossy报道的铁催化剂，反应的化学选择性发生逆转，生成了更多的13a。而在催化剂Ph3PAuCl/AgOTf或PdCl2(CH3CN)2作用下，反应均以优异的选择性生成了预期产物γ-丁内酯12a。AgOTf和TfOH的对照实验及其他质子酸的催化实验表明，银盐和质子酸都不能使反应生成γ-丁内酯，而是形成内酯13a。这些结果进一步表明，13a与质子酸或Lewis酸金属催化剂之间存在竞争关系。

（图片来源：Organic Letters）

      在Au和Pd催化下，作者分别利用A和B条件筛查了该反应的适用范围（Table 2）。除极少数底物之外，各种各样的底物都能以较高的收率得到苯酞。在Au催化下，含有给电子基团的羧酸酯和烯丙醇比相应的吸电子取代物反应活性更好。使用Pd催化剂，这些电子效应不太明显，具有各种取代基的底物均能以较高的收率得到苯酞产物。Au和Pd催化剂均能催化形成六元内酯12j，表明该策略也可用于其他非苯酞类化合物中内酯的构建。

（图片来源：Organic Letters）

      为了进一步扩大该反应的适用范围，作者试图将此策略应用于合成脂肪族丁烯酰内酯。从Table 3可以看出，对于简单的丁烯酰内酯，反应可以很好地进行。在Pd(II)催化下，所有底物都能以较高的收率得到预期产物；Au催化的反应却不那么顺利。值得一提的是，15e在Pd催化条件下以90％的收率得到了含环外亚甲基的内酯16e。

（图片来源：Organic Letters）

      上述反应得到的产物中含有乙烯基团，可用于进一步官能化。考虑到天然产物家族中的取代模式，能在末端位置进行氧化反应对于苯酞的合成来说尤其重要。为了探索这一点，作者尝试合成简单的天然产物isoochracinic acid和isoochracinol。酚12b被硅醚保护后，末端烯烃经Wacker氧化产生醛17，进一步氧化成羧酸或还原成醇然后脱保护可以分别得到天然产物18和19（Scheme 3）。

（图片来源：Organic Letters）

结语：

      作者开发了一种利用简单易得的羧酸衍生物和烯丙醇在Au(I)和Pd(II)催化下进行SN2'反应从而合成苯酞和γ-丁内酯的简便策略。使用上述催化剂只生成预期的五元内酯产物，完全避免了其他竞争性环化产物如七元内酯环的产生。这种温和且操作简单的方法可以耐受环外亚甲基，并且可以用于苯酞和萜烯的合成。

原文来自http://www.chembeango.com/news/art?id=20902

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