四川大学余达刚教授课题组实现钌催化腙与CO2的羧基化反应

近日，四川大学余达刚教授课题组报道了温和条件下钌催化腙与CO2的羧基化反应（Scheme 1b）。该反应具有官能团耐受性良好、选择性高、底物范围广以及扩展性良好等特点。文章以“Ruthenium-catalyzed umpolung carboxylation of hydrazones with CO2”为题，发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/c8sc01299g）。

      极性反转是一种通过反转常见官能团的固有极性而赋予其新反应性的策略。最近，Sato、Radosevich和张文珍开发了无过渡金属参与的亚胺及其衍生物与CO2通过羧基化产生α-氨基酸的反应。2015年，成江报道了碱促进的Shapiro型N-甲苯磺酰腙羧基化生成丙烯酸的反应（Scheme 1b）。然而，至今还没有通过催化体系断裂C=N双键产生芳基乙酸的报道。作者考虑是否可以通过反应机制不同的过渡金属催化来解决这个难题。最近，李朝军课题组开发了钌催化羰基化合物的极性反转反应，该反应以羰基作为碳负离子等价物。考虑到腙容易由羰基化合物制备，这一新策略有望为苯乙酸的合成提供更高效、可持续的途径。但是钌催化腙衍生物的羧基化反应同样面临一些挑战，如在温和的反应条件下会发生钌催化Wolff-Kishner还原；亦或者腙在反应中容易生成吖嗪副产物；此外，碱促使的Shapiro型羧基化副反应也有可能发生。

（来源：Chem. Sci.）

        考虑到上述挑战，作者开始研究苯甲醛腙1a与CO2的羧基化反应。作者发现许多二膦配体可以促进该反应，其中dppf配体的效果最好（entries 1-3），原因可能是dppf原位生成的钌配合物具有较高的亲核性。随后作者筛选了多种碱，发现使用Cs2CO3效果最好（entries 3–6）。CsF作为添加剂，可以有效地提高反应收率（entry 12），这可能是由于氟阴离子作为强氢键受体增强了亲核性。作者还通过控制实验证实了钌催化剂、配体和CO2的重要性（entries 9, 10, 12, 13）。

（来源：Chem. Sci.）

      得到最优反应条件后，作者考察了醛腙的底物范围（Table 2）。大部分醛腙可由相应的醛一步制备并且不需要纯化，因此从实用角度看，该反应体系有着显著的优点。苯环上连有供电子基团和吸电子基团的底物都能以中等以上的收率得到苯乙酸衍生物。值得注意的是，各种官能团如氟（2b）、氯（2c和2l）、硝基（2n）和氰基（2o）均能兼容该反应。

（来源：Chem. Sci.）

      鉴于α-取代苯乙酸结构存在于大量生物活性分子中，作者继续考察酮腙能否进行该类反应（Table 3）。作者发现，通过对反应条件进行微小的调整，二苯甲酮腙能顺利地以72％或86％的收率得到二苯基乙酸4a。此外，具有不同取代基（包括氟、氯和甲氧基）的底物都能以中等至良好的收率得到所需产物（4b–4h）。除了二苯甲酮腙之外，简单易得的酮腙3i和3j也可以良好的收率得到相应的α-烷基苯基乙酸产物。

（来源：Chem. Sci.）

      在初步的机理研究和相关文献的基础上，作者提出了一种可能的机制以解释这类转变。如Figure 2所示，催化剂A与腙和Cs2CO3进行配体交换得到络合物B，然后其经历两步去质子化产生络合物D。D与CO2进行协同[4+2]环加成之后，形成六元Ru环E。随后E释放N2（该反应的驱动力）并进行质子化-配体交换，转化为目标产物并再生成活性催化剂B（Path-A）；或者，中间体F也可以经中间体D的异构化、碳化和二氧化碳插入而得到（Path-B）。最后作者通过DFT计算证实Path-A比Path-B更有利。

（来源：Chem. Sci.）

      总结：余达刚课题组首次实现了温和条件下钌催化腙与CO2的羧基化反应，并制备了重要的芳基乙酸化合物。该反应中唯一的副产物是N2，具有原子效率高的特点。除醛腙外，之前与其它活性亲电试剂不发生反应的各种酮腙在该反应中也显示出较高的反应性和选择性。