巴黎-萨克雷大学Bruno Figadère课题组完成海洋大环内酯Amphidinolide F的全合成

近日，法国巴黎-萨克雷大学Bruno Figadère课题组在Organic Letters上报道了Amphidinolide F（1）的全合成工作（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01020）。

（图片来源：Organic Letters）

      基于对此类海洋大环内酯分子结构的理解，作者提出了如下的逆合成分析（Scheme 1）：作者最初计划用C-糖基化构建THF环以形成C19-C20键，结果中发现二烯骨架与生成的氧鎓中间体在反应中不相容。因此，作者转而利用砜缩合/脱磺酰化反应构建大环内酯母核以实现片段5（C18-C29）与6（C10-C17）的连接；随后通过Stille交叉偶联连接片段7（C1-C9）；最后通过大环内酯化实现闭环。片段5，6和7可以利用简单易得的手性合成砌块通过非对映选择性反应或不对称反应合成。

（图片来源：Organic Letters）

具体的合成路线如下：

      片段5（C18−C29）的合成（Scheme 2）：作者以手性内酯8为起始原料，经TBDPS保护羟基、DIBAL-H还原/乙酰化得到缩酮10。在TiCl4作用下，缩酮10与恶唑烷硫酮11经烯醇钛作用和甲醇解后得到唯一的非对映体12（86％，dr≥95:5）。随后12经历羟基去保护并在四氧化钌作用下氧化成羧酸13，然后将羧酸13活化成酰氯，与硫代甲酚反应转化成硫酯14。作者最初尝试在CuTC（噻吩羧酸铜）和Pd2dba3/P(OMe)3存在下将14与硼酸衍生物15a进行交叉偶联。由于硼酸15a不稳定，二烯酮16的反应结果不可重现。然而，当使用更稳定的锡烷15b在CuDPP（二苯基膦酸铜）和Pd2dba3/P(o-fur)3条件下与14进行交叉偶联时，反应以70％的收率得到二烯酮16。随后，16经Luche还原得到具有Felkin-Anh式选择性的顺式产物17（dr≥90:10）。最后，作者用TMS保护羟基，并且利用DIBAL-H将酯17选择性还原成醛5。

（图片来源：Organic Letters）

      片段6（C10-C17）的合成（Scheme 3）：作者以商品化的炔18为起始原料，首先用Pd/BaSO4−喹啉将其选择性还原为相应的(Z)-烯烃，然后通过Sharpless不对称环氧化得到环氧醇19（er=93:7）。羟基用Ts保护/活化后，在BF3·OEt2和三甲基铝配合物作用下，TMS-乙炔进攻环氧位阻较小的一侧完成环氧化物的开环。然后对甲苯磺酸酯在醇钠作用下发生内部取代得到末端环氧化物21。在CuI存在下，用(Z)-丙烯基格氏试剂进行第二次环氧化物开环，得到(Z)-高烯丙醇22。用TBS硅醚保护羟基并用甲醇分解TMS保护基得到化合物23。在锂化乙基苯基砜与BF3·OEt2协同作用下，环氧化物23开环，并在TES醚保护后转化为化合物24。炔烃24经Pd介导的区域选择性和立体选择性锡烷化得到产物25，再经碘代和二甲基铜锂取代得到化合物26。最后，用NIS对26的TMS进行碘化得到片段6。

（图片来源：Organic Letters）

      片段5和6的连接（Scheme 4，方框）：作者通过研究发现，碱、浓度和温度是砜缩合能否成功的关键参数。砜6在0 ℃下用LDA去质子化，然后在-78 ℃下加入醛5，再缓慢升温至0 ℃，得到四种非对映异构体的混合物。C18-OH在2,6-二甲基吡啶缓冲溶液中进行Dess-Martin氧化，并在-78 ℃下进行SmI2介导的脱磺酰化可以得到化合物27。

      C1-C9片段的引入（Scheme 4）：作者按文献（Org. Lett. 2010, 12, 4976）报道的方法经9步反应合成了中间体甲酯28，随后28与TMSOK反应得到游离酸7。由于游离酸和乙烯基铜物种之间存在脱金属化的问题，作者决定先在DMF中用NaH处理游离酸7，然后加入乙烯基碘27和其他所需的试剂进行Stille偶联。尽管该条件导致了部分TMS脱保护，但交叉偶联非常高效。接下来，粗品混合物在稀HCl作用下选择性脱除TMS并在纯化后得到化合物29（收率为72％），然后在Yamaguchi试剂作用下发生大环内酯化得到化合物30（NMR检测异构体比例为3:1）。在THF/吡啶中用HF·pyridine选择性脱除化合物30中C15位的TES基团，得到羟基酮和缩酮的混合物。构象异构体的存在使得此中间体的表征非常困难。由于该化合物的红外光谱在1715 cm-1处没有酮吸收带（νC=O），所以作者认为缩酮形式占主导地位。最终，作者按照Fürstner报道的反应条件利用TPAP实现了C15位羟基的氧化，并且以良好的收率得到了化合物31。在THF/吡啶中利用HF·pyridine将化合物31中三个TBS保护基全部脱除便得到了目标产物1。

（图片来源：Organic Letters）

结语：

      作者以最长23步的线性步骤和47个总反应步骤完成了Amphidinolide F（1）的全合成，其表征数据与先前报道的全合成产物以及天然产物的数据一致。该合成的亮点包括在烯醇钛作用下通过恶唑烷硫酮的羰基化反应立体选择性构建两个反式THF环；通过交叉偶联反应引入二烯侧链；使用砜缩合/脱磺酰化串联反应、Stille交叉偶联和大环内酯化完成片段连接。