JACS：加州大学洛杉矶分校Neil K. Garg组和K. N. Houk组以芳炔作为合成砌块构建季碳手性中心
上一篇 / 下一篇 2018-06-04 13:34:49/ 个人分类：科技前沿
研究表明，芳炔可在温和的条件下生成，然后区域选择性合成天然产物、配体、材料、农用化学品和药物制剂等（Figure 1a）。近年来，已有诸多关于芳炔发生分子间反应形成非手性或外消旋产物的文献报道。但是芳炔参与的不对称合成的报道仅有两例，并且都局限于合成叔碳手性中心。近日，加利福尼亚大学洛杉矶分校的Neil K. Garg课题组和K. N. Houk课题组共同报道了芳炔或环炔与β-酮酯衍生物在手性胺辅助下构建季碳手性中心的方法。相关论文发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b02875）。
如Figure 1b所示，最初作者期望具有有张力的炔5能够直接捕获β-酮酯4以形成拥有季碳手性中心的α-芳基化产物6。但是大量实验证实，这类直接官能化只能形成C-C键断裂产物（J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 5340−5341）。于是，作者考虑采取两步法。首先，胺7与β-酮酯4反应得到相应的烯胺8；接下来原位产生的芳炔（或有张力的环炔）捕获烯胺8，然后水解得到α-芳基化或烯基化产物6。在此过程中手性胺是形成对映异构体产物6的关键。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
研究初期，作者以β-酮酯9为初始底物对芳基化反应进行了考察（Figure 2）。作者并不了解利用烯胺和芳炔构建季碳手性中心是否可行，于是先探究了底物的外消旋反应。苄胺与酮酯9缩合后生成烯胺10；然后10捕获由甲硅烷基三氟甲磺酸酯11原位产生的苯炔；经1 M盐酸淬灭后，反应以92％的产率获得目标α-芳基化产物12，同时引入季碳手性中心。此外，作者还考察了其他几种高活性中间体，以评估取代苯炔和环炔烃的反应可行性，结果均以良好的收率得到了芳基化产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在开发了外消旋芳基化/烯基化反应之后，作者期望筛选出一种手性胺以获得高对映异构体产物（Table 1）。对大量手性胺进行考察后，作者发现蒽基胺23能以最佳收率和ee值得到芳基化产物12。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
得到最合适的手性胺后，作者考察了炔烃的底物范围（Figure 3）。取代苯炔、萘炔以及吲哚炔底物均能顺利反应并得到相应芳基化产物。非芳族炔烃同样能形成烯基化产物并具有良好的收率和立体选择性。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后作者探究了亲核组分β-酮酯的兼容性（Figure 4）。苄基取代的酯能够以71%的收率和86%的ee值得到芳基化产物32。此外，哌啶酮和四氢吡喃酮衍生物也可以在此反应条件下获得杂环产物（33−35）。7元环的β-酮酯同样能得到具有优异立体选择性的芳基化产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：Neil K. Garg课题组、K.N.Houk课题组合作开发了首例芳炔作为合成砌块构建季碳手性中心的方法。该方法避免了已知的C-C键断裂副反应，同时为β-酮酯底物提供了一种立体选择性芳基化/烯基化的新策略。
原文链接http://www.chembeango.com/news/art?id=21777
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