中科大王细胜课题组实现镍催化芳基卤化物与单氟烷基卤化物的还原交叉偶联

通过镍催化两种亲电子试剂的还原性交叉偶联构建C-C键可以避免有机卤化物或有机金属偶联试剂的使用，具有高原子经济性和步骤经济性。近日，中科大王细胜课题组基于组合催化策略首次实现了镍催化芳基卤化物与单氟烷基卤化物的还原交叉偶联，为α-氟烷基化芳烃的合成提供了一种新方法。该方法具有优异的催化效果和官能团耐受性，可以实现药物分子的后期单氟烷基化。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.201803228）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）

首先，作者以碘苯（1a）和1-氟-1-碘-乙基苯（2a）为底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。作者以10 mol%的碘化镍为金属催化剂，筛选了多种N/P和N/N配体的组合。作者发现简单配体吡啶和dmbpy（N/N）的配体组合可以71％的产率得到目标产物，N/P配体只能得到20％的产率。而单齿和双齿氮配体的组合dmbpy/4-氰基吡啶（4-CN-Py）可以更高效地催化反应，并以91％的产率得到目标化合物。在却反镍催化剂或配体的情况下，反应不能发生。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）

随后，作者考察了芳基碘化物的底物适用性（Table 2）。各种邻位、对位和间位取代的缺电子或富电子碘苯均可与2a反应并以优异的产率得到目标单氟烷基化芳烃（Table 2）。值得注意的是，含有F、Cl、Br或游离OH的底物也显示了良好的官能团耐受性，为产物的进一步转化提供了可能。此外，萘环和杂环芳基碘在反应条件下也具有良好的耐受性。

紧接着，作者考察了各种单氟烷基碘化物的底物范围。烷基链的长度对反应无明显影响。含有醚基或长烷基链的底物也可以与该反应条件相容。另外，这种还原性交叉偶联体系还可用于商业原料BrCFH2与芳基碘化物的单氟甲基化反应，为单氟甲基芳烃类化合物的合成提供了一种简便方法。

接下来，作者考察了该方法在药物后期单氟烷基化上的应用潜力。作者发现依泽替米贝、雌酮、吲哚美辛、非诺贝特和普鲁卡因等多种药物衍生的芳基碘化物均可发生单氟烷基化反应，且产率优异。而且，CFH2基团也可以通过该方法引入药物分子中。这些药物分子的后期单氟烷基化修饰结果充分表明了该方法在药物发现和开发中的应用潜力。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）

随后，作者将该方法扩展到了非氟化烷基碘化物与碘苯的直接交叉偶联反应（Table 3）。作者发现不同种类的苯基碘化物（1）可以与1-碘辛烷（2）顺利偶联，以良好的产率得到目标产物61-66。另外，利用该方法还可实现在非诺贝特和依泽替米贝上引入烷基疏水链（69, 70）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. ）

最后，作者进行了一系列对照实验以了解该反应的机理（Scheme 2）。首先，在体系中加入自由基锁71，反应可以21％的产率得到开环产物72，证明了单氟烷基自由基可能参与了催化循环。对照试验（2）、（3）、（4）进一步证实了配体组合的关键作用，络合物73可能是催化循环的关键中间体。