Science：让钴具有铑的特性—钴催化烯酰胺的不对称氢化反应

2013年，普林斯顿大学的Paul J. Chirik教授开发了一种C2对称（双）膦配体复合的钴催化剂，该催化剂可用于简单的脱氢-α-氨基酸衍生物的高效不对称氢化（Fig. 1E）。机理表明二氢化钴(II)是促进烯烃插入的活性物种（Science, 2013, 342, 1076）。该类催化剂的缺点是需要使用易燃的LiCH2SiMe3作为活化剂，而且对空气比较敏感。近日，该课题组和美国默克研究实验室的Michael Shevlin博士等人合作开发了一种让钴变得更像铑的简单窍门，他们结合锌-甲醇活化体系实现了钴催化的烯烃不对称氢化反应（Science, 2018, 360, 888）。

首先，作者利用高通量筛选的方法考察了溶剂、钴源、活化剂、温度和催化剂对脱氢-左乙拉西坦（1）氢化反应的影响。实验结果表明该反应具有显著的溶剂依赖性：甲醇、乙醇和三氟乙醇等质子性溶剂可以显著提高反应的产率和ee值。上述实验结果表明活性物种二氢化钴(II)可以在质子溶剂中形成。

在此基础上，作者提出了一种新的活化策略：在反应体系中加入还原剂将高价态钴进行还原，然后通过H2对钴(0)的氧化加成来提供活性物种二氢化钴。据此，作者考察了一些较温和的还原剂，包括锌、锰、镁和铁粉。实验结果显示在反应体系中加入锌粉可以获得最高的产率和ee值。这证实了以甲醇为介质的反应体系中产生了可以活化H2的还原性钴物种。

随后，作者以 CoCl2和锌粉作为活化剂，甲醇为溶剂，高通量筛选了216个手性双齿配体。结果显示该活化体系中有效配体的数量显着高于先前报道的有机锂活化方法（Fig. 2A和B）。在这些配体中，R-BPE和R-DuPhos可以在非常低的催化剂负载量（0.20 mol％）下获得优异的反应结果（Fig. 2C）。

（来源：Science）

另一方面，膦解离是一种导致催化剂失活的可逆反应。作者发现甲醇可以置换钴(II)中的膦配体导致膦解离（Fig. 3A），而采用的锌-甲醇的方法可以将钴(II)还原为低价态钴，从而降低膦被甲醇置换的可能性，获得更稳定的催化体系。除了钴(I)，钴(0)配合物也可通过两次连续的单电子还原来制备。为了证明钴(I)和钴(0)催化性能，作者在不含锌的情况下分别使用3a及4a对化合物1进行了催化氢化（Fig. 3B）。在50 ℃、500 psi H2和0.5 mol％ 3a作用下，1以99.9％的产率和98.2％的ee值转化为左乙拉西坦；而在4a和55 psi H2作用下，1以99.1％的产率和97.5％的ee值转化为左乙拉西坦。这进一步说明底物1可诱导钴(I)发生歧化反应得到钴(II)和钴(0)，后者可与H2反应进入催化循环。

（来源：Science）

为了验证该锌-甲醇法的实用性，作者进行了高达200克规模的氢化反应，并以97％的分离产率和98.2％的ee值获得了左乙拉西坦（Fig. 4）。这一结果充分说明了金属钴也能够在环境友好的溶剂中实现单一对映体原料药的工业化合成。这些发现显示了第一过渡系金属在催化氢化反应中的优势。

（来源：Science）

结语：普林斯顿大学的Paul J. Chirik教授和美国默克研究实验室的Michael Shevlin博士等人合作开发了使用储量丰富的金属钴结合锌-甲醇活化体系对烯烃进行不对称氢化的新方法。该策略以质子性溶剂甲醇为反应介质，通过在反应体系中加入锌粉，将不稳定的钴(II)配合物还原为较稳定的钴(I)。该方法可以在极低的催化剂负载量下实现高产率和高对映选择性的烯烃催化氢化反应，并兼容大范围的双齿配体。作者使用该方法在0.08 mole%催化剂负载量下实现了200克规模的放大反应，证实其具有很强的实用性。

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