PNAS:北京大学王初课题组在揭示中药活性成分黄芩苷抗脂机制方面取得重要进展

近日，北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命联合中心王初研究员课题组在PNAS上以长文形式发表了题为“Chemoproteomics reveals baicalin activates hepatic CPT1 to ameliorate diet-inducedobesity and hepatic steatosis”的研究论文（DOI：10.1073/pnas.1801745115），介绍了他们利用定量化学蛋白质组学技术揭示传统中药活性分子黄芩苷治疗肥胖、脂肪肝及其相关代谢疾病的分子机制。

王初课题组及其合作者通过对黄芩苷分子进行化学衍生化从而获得了与天然黄芩苷具有相似生物活性的光交联分子探针，并利用定量化学蛋白质组学技术来寻找黄芩苷在细胞内的直接药效靶点。他们发现与黄芩苷相互作用的靶标蛋白在脂肪代谢通路中高度富集，尤其线粒体脂肪酸β-氧化的限速酶CPT1A引起了他们的格外关注。通过RNA干扰敲低CPTA的表达水平后，细胞丧失了对黄芩苷降脂活性的响应，暗示这个蛋白是黄芩苷作用机制通路中的一个关键蛋白。接下来，他们通过定量小分子质谱建立了CPT1A的酶活检测体系，结果惊奇地发现黄芩苷可以明显激活CPT1A的活性，从而达到加速脂肪酸降解的过程。

为了进一步确认黄芩苷与CPT1A的直接相互作用，他们利用计算机辅助的分子对接技术预测了黄芩苷-CPT1A复合物的模型，并通过对结合口袋位点的关键残基进行突变进一步确认了黄芩苷的确是CPT1A别构激活剂。最后，他们在动物水平上证明了黄芩苷不仅有明显的降脂活性，而且可以有效的减轻高脂饮食引起的肥胖和一系列代谢综合征的问题，更为关键的是这些效应是依赖于黄芩苷与CPT1A的直接相互作用。

王初研究员为本文通讯作者，王初课题组博士后戴建业为本文的第一作者。北京大学肖俊宇研究员、罗佗平研究员、肖瑞平教授、黄岩谊教授、陈晓伟研究员、中国科学院动物研究所王雁玲研究员课题组对本工作的完成提供了巨大的支持和帮助。此项工作得到了科技部、国家自然科学基金委、青年千人计划、生命科学联合中心以及北京大学化学与分子工程学院的资助和支持。

原文链接https://www.chembeango.com/zixun/22897

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