第三军医大学魏晔教授课题组：基于“异氰基双官能团化”策略构建嘧啶二酮骨架

导语

氮杂环骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子、功能分子和农用化学品中，发展简洁、高效的合成方法来构建氮杂环分子一直都是化学研究的热点和前沿。尽管现有的合成方法显示出诸多优点，但是反应效率、选择性和产物结构多样性等方面仍然有许多问题亟待解决。新型含氮试剂的发现以及发展与之相关的有机催化反应是解决以上问题的有效方法。第三军医大学魏晔教授课题组一直致力于通过肟N–O键的催化转化（oxime N–O bond Transformation, NOT）来构建系列含氮骨架的研究。最近，该课题组提出“异氰基双官能团化”策略，通过环状肟酯和异腈反应一步构建了多个化学键，为嘧啶二酮骨架的高效构建提供了一种全新的合成方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 5720–5724）。

魏晔教授课题组简介

魏晔教授课题组成立于2013年1月。目前，课题组成员有博士生1名和硕士生3名。课题组主要围绕化学键的催化转化（C–H、C–X、C–C、N–O等）开展深入和系统的研究，以期发展一系列新颖的反应类型、新催化机制和新反应模式等，为重要有机分子骨架的高效构建提供切实可靠的方法。课题组目前经费充足，每年都有博士后、博士生和硕士生招收名额，欢迎广大对有机化学有浓厚兴趣的同学加入课题组。

魏晔教授简介 

魏晔，第三军医大学教授，博士生导师。2005年毕业于华侨大学材料科学与工程学院，获得工学学士学位；2010年毕业于中国科学院福建物质结构研究所，获得理学博士学位，师从苏伟平研究员；2010至2012年在新加坡南洋理工大学从事博士后研究，合作导师Naohiko Yoshikai教授。2013年作为“引进人才”进入第三军医大学药学院。2016年入选重庆市高等学校青年骨干教师资助计划。研究兴趣包括：（1）过渡金属催化惰性化学键的选择性切断与转化；（2）金属/有机小分子协同催化反应；（3）自由基化学；（4）有机电化学合成。以第一作者或通讯作者身份在Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun.等国际著名期刊发表SCI论文17篇，多篇论文被Angew. Chem. Int. Ed.和Synfacts期刊做重点评述。目前主持国家自然科学基金面上项目和重庆市基础与前沿研究计划各一项。

前沿科研成果：基于“异氰基双官能团化”策略构建嘧啶二酮骨架

肟是一类来源广泛、容易制备和类型多样的化合物，其中的N–O键既可以发生均裂形成亚胺自由基，也可以与低价态过渡金属发生氧化加成形成亚胺-金属物种。所形成的亚胺自由基和亚胺-金属物种可以发生多种类型的化学转化。魏晔教授课题组围绕肟N–O键的催化转化开展了相关研究并取得了一些进展，比如，实现了铜催化的螺环吡咯啉和稠合苯环的构建（图1）。

图1. 基于肟N–O键断裂的化学转化

基于对肟N–O键催化转化的理解和兴趣，该课题组设想通过异腈对环状肟酯N–O键的插入来合成相关氮杂环分子。初步的设想如图2所示。首先，异氰基碳端对环状肟酯N–O键插入形成亚胺酸酯，随后发生Mumm类型的重排产生目标分子。

图2. 环状肟酯与异腈反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过对反应条件的大量筛选，最终作者发现Ag2O可以催化环状肟酯与异腈反应合成嘧啶二酮化合物。反应过程涉及到多个新化学键的形成。该方法具有原子经济性好、操作简便、底物范围宽广和官能团兼容性好等优点。此外，该方法还适用于生物活性和药物分子的后期结构修饰（图3–图5）。

图3. 环状肟酯的类型考察

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图4. 异腈的类型考察

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图5. 生物活性分子和药物分子的后期结构修饰

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该合成方法的有用性和优势性在自分泌运动因子抑制剂6的合成中得到了进一步证实（图6）。嘧啶二酮5是化合物6的前体，目前的合成方法涉及到六步反应，包括钯催化的Suzuki偶联、胺基的保护和脱保护等步骤，总产率大大低于20%。而采用本文的合成方法，从催化产物3ha出发，只需要两步反应，总产率高达86%。

图6. 自分泌运动因子抑制剂的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了探索反应的机理，作者做了如下实验（图7）。首先，将1a化合物N–O的氧原子用同位素O18标记，随后在标准条件下与2a反应，得到目标产物3aa-O18。实验结果表明，目标产物3aa-O18的氧原子来自底物1a-O18，由此可以看出反应的原子转化性很高（图7a）。其次，1aj与