Science：通过自由基解决铜催化氧化加成反应中存在的问题

上一篇 / 下一篇 2018-06-19 14:44:57/ 个人分类：科技前沿

近日，普林斯顿大学默克催化研究中心的David W. C. MacMillan教授课题组通过芳烃自由基的捕获机制，绕过了铜催化剂在催化偶联反应中氧化加成效率低的问题。多项研究表明，对于一些电负性较高的基团如Csp2-CF3、Csp2-F及Csp2-N等，铜催化的还原消除步骤活性更高且更温和。基于这种特性，作者通过引入自由基的策略，在温和条件下利用铜催化剂实现了芳基溴化物的三氟甲基化反应（图1）。该成果以“A radical approach to the copper oxidative addition problem: Trifluoromethylation of bromoarenes”为题发表于《Science》（DOI: 10.1126/science.aat4133）。

自由基捕获铜偶联反应芳基溴化物

图2. A）芳基溴化物的三氟甲基化反应机理；b）活性甲硅烷自由基的产生机理；c）反应条件的优化；d）dMesSCF3的结构

（图片来源：Science）

这种策略的灵感并不是空穴来风，在之前的研究中，作者成功利用光/金属双催化反应实现了亲电交叉偶联。在该研究中，通过硅自由基攫取卤素可以生成烷基自由基。受到这种方法的启发，作者推测硅自由基也可以用来产生芳基自由基，而铜(Ⅱ)是一种很好的芳基自由基捕获剂。因此，这种策略便有可能绕过低效的氧化加成步骤而快速得到中间产物铜(Ⅲ)-芳烃。

有了初步的设想后，作者对反应进行了详细的设计（图2）。首先是芳基自由基的产生：光催化剂1经光照产生具有强氧化性的激发态钌 (Ⅲ)-复合物（2）；然后2通过单电子转移（SET）快速地将一个电子转移到三(三甲硅基)硅醇（4）上，在接受电子的同时，4经过氧化、去质子化及硅基迁移得到了硅自由基5；之后，5攫取芳基溴的溴原子后生成芳基自由基7；与此同时，亲电的三氟甲基试剂8与还原后的 3经SET过程形成三氟甲基自由基9。其次是芳基-铜(Ⅲ)-CF3中间体的形成：三氟甲基自由基（9）与活性铜(I)复合物（10）形成Cu(Ⅱ)-CF3复合物（11）；然后11快速捕获之前形成的芳基自由基7并生成芳基-铜(Ⅲ)-CF3中间体12。最后，高价态的12经过还原消除得到偶联产物13，同时再生成铜(I)催化剂10。

自由基捕获铜偶联反应芳基溴化物

图3. 不同芳基溴化物的三氟甲烷化反应产物及其产率

（图片来源：Science）

有了准确的实验设计后，作者首先对反应条件进行了优化（图2c），结果发现芳基自由基引发剂——硅醇上的氢原子对反应有着极大的影响。硅醇上结合较弱的Si-H键会和芳基自由基反应并产生大量的副产物，因此作者选取了全甲基取代的硅醇。另外，虽然不同的二芳基三氟甲基锍盐都可以产生三氟甲基自由基，但是二甲基三氟甲基锍盐dMesSCF3（8）不仅具有最高的活性，而且比较容易大量制备。

之后，作者详细研究了这种自由基机制的普遍适用性（图3）。实验结果显示，对于对位含不同取代基的溴苯（15-20）、不同位置取代的溴苯（21-22）、杂环稠合的溴苯（23-26）、杂环芳烃溴化物（27-50）、甚至生物活性分子（51-54），这种策略均可以有效地进行三氟甲基化反应。