上海交通大学张万斌课题组：通过铱-联苯膦-噁唑啉催化剂实现小环β-内酰胺及环丁酮化合物的不对称氢化

轴手性是手性的一种特殊形式，由空间位阻导致共价键不能自由旋转而产生。轴手性化合物广泛存在于自然界当中，也普遍出现在手性催化剂当中。常见的轴手性配体包括BINAP和SegPHOS等，已在不对称催化反应中表现出非常优异的性能。

图1 轴手性配体BINAP

（来源：Wikipedia）

一般而言，获得光学纯的手性配体比较困难：一种是利用外消旋体的拆分，另外一种是利用光学纯的手性辅基通过衍生诱导合成。这两种获取手性配体的方式都会造成大量人力、物力资源的浪费，合成成本较高。类似于BINAP配体，绕轴旋转受阻的联苯类分子称为轴固定（Atropos）分子，即具有稳定的轴手性；而能绕轴自由旋转联苯类的分子，则称为轴不固定（Tropos）分子。基于此类分子的独特性质，上海交通大学张万斌教授课题组设计出一类新型的轴不固定联苯膦-噁唑啉配体。由于该类配体的轴邻位不存在空间位阻较大的化学基团，因此可以沿着自身轴自由旋转，在溶液中以一对处于平衡状态的对映异构体形式存在（图2，上）。当此类配体与钯、镍或铱等金属产生配位作用时，配合物在手性噁唑啉环的诱导下，通过动态动力学过程，最终以100%的收率全部转化为轴手性为aS构型的手性金属催化剂（图2，下）。

与传统轴固定的配体相比，该配体具有以下优势：（1）原料易得，合成步骤简单；（2）无需拆分过程，更具原子经济性。张万斌教授课题组已将此类轴不固定联苯膦-噁唑啉配体成功应用于多种不对称催化反应中，其中包括钯催化的烯丙基取代反应（Synlett, 2006, 8, 1185-1189; Tetrahedron,2009, 65, 9609-9615），镍催化的加成反应（Chem. Commun. 2017, 53, 609-612）以及铱催化的不对称氢化反应（Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1841−1845; Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 2203−2206; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901−1905；Chem. Eur. J. 2016,22, 18354−18357；Org. Lett. 2017, 19, 4884−4887; Adv. Synth. Catal., 2017, 360, 738-743）。

 图2 轴不固定膦-噁唑啉配体与金属配位的模式

（来源：http://wanbin.sjtu.edu.cn）

手性β-内酰胺以及手性环丁烷化合物广泛存在于各种重要的具有生理活性的药物分子和天然产物中，例如β-内酰胺（四元环）类抗生素，包括青霉素及其衍生物、头孢菌素和单酰胺环类等。它们具有杀菌活性强、毒性低及临床疗效好等优点，是一类使用最广的抗生素药物。自发现以来，这类化合物一直受到有机化学家以及药物学家们的高度关注和深入研究。不对称氢化反应具有原子经济性、高活性、高对映选择性以及巨大的工业化潜能等特点，因而受到学术界和产业界的极大重视。利用不对称氢化反应来构建中到大环的手性内酰胺以及环状酮类化合物已有报道。但是四元环内酰胺以及环丁酮化合物环结构小，其反应活性以及对映选择性的控制一直是一项极具挑战性的课题，至今未找到实现其不对称氢化合成的高效手性金属催化剂。

近日，上海交通大学张万斌教授课题组利用该组发展的铱-轴不固定联苯膦-噁唑啉催化剂在非常温和的氢化条件下成功地实现了小环β-内酰胺以及环丁酮化合物的不对称氢化（图3）。相关研究发表在Chinese Journal of Chemistry上，并被选为7月份的内封面论文（Chin. J. Chem. 2018, 36, 612−618）。

图3 铱-联苯膦-噁唑啉催化剂用于小环β-内酰胺以及环丁酮化合物的不对称氢化

（来源：Chin. J. Chem.）

首先，作者选择苄基取代的四元环内酰胺作为标准底物，考察了膦-噁唑啉催化剂、溶剂、氢气压力以及反应时间对反应的影响（表1）。实验结果表明：课题组开发的铱-联苯膦-噁唑啉催化剂表现出非常高的催化活性和对映选择性。其中，噁唑啉环被茚取代的催化剂(aS)-Ir/In-BiphPHOX表现出最好的催化效果。即使在氢气压力为2.5 bar下，底物反应1小时后即可完全转化且ee值可高达95%（entry 13）。作者也对比了其他膦-噁唑啉催化剂，发现tBu-PHOX和tBu-BinaphPHOX的表现并不理想（entries 6-7）。作者最终确定的最优条件为：在2.5 bar氢气压力下，加入1 mol% (aS)-Ir/In-BiphPHOX催化剂，以邻二甲苯作溶剂，室温反应1小时。

表1 反应条件优化a

（来源：Chin. J. Chem.）

接下来，作者对α,β-不饱和β-内酰胺类底物的适用范围进行了考察（表2）。首先考察的是氮原子保护基为苄基的底物，一系列含有缺电子或富电子苯基、萘基以及噻吩基的β-内酰胺都能完全转化并获得优异的对映选择性。对于氮原子上取代基是对甲氧基苯基的底物，反应效果不受影响。此外，氮上取代基为苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基甚至是甲基时，该催化体系都能以较好的收率和较高的对映选择性催化反应进行。当底物氮原子上没有保护基团存在时，反应仍然能顺利进行。

表2 α,β-不饱和β-内酰胺类底物的适用范围考察

（来源：Chin. J. Chem.）

除了α,β-不饱和β-内酰胺类底物，作者还考察了α,β-不饱和环丁酮类化合物的反应效果（表3）。考察结果显示，苯基含有对位或间位取代基时，都能获得较高的对映选择性；但苯基邻位被取代的底物只能获得中等的对映选择性。作者认为原因可能是取代基的位置靠近反应位点，使得底物与催化剂配位时的选择性控制不好。此外，萘基和环己基取代的底物也能在如此温和的条件下反应完全，不过对映选择性差异较大。为了进一步拓展这类不对称氢化反应，作者还考察了三例苯并环丁酮类底物，同样获得了优异的收率和中等的ee值（表4）。

表3 α,β-不饱和环丁酮类化合物的适用范围考察

（来源：Chin. J. Chem.）

表4 铱催化不对称氢化α,β-不饱和苯并环丁酮类化合物