Angew：德克萨斯大学Tambar课题组利用插烯型Pictet-Spengler环化完成(±)-Lundurine A的全合成

近日，德克萨斯大学西南医学中心的Uttam K. Tambar课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了一种Me3SiCl介导的插烯型Pictet-Spengler环化反应用于构建四氢azocinoindole母核，并将其用于吲哚类生物碱(±)-Lundurine A的全合成（DOI: 10.1002/anie.201803702）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Lundurine A（1）的逆合成分析如下（Scheme 1c）：分子2中含有全取代碳中心的四氢azocinoindole母核可以通过N-酰基亚胺鎓离子3进行插烯型Pictet-Spengler环化产生，该活性中间体可由羟基内酰胺4合成。

首先，作者对插烯型Pictet-Spengler环化反应进行了研究，筛查了一系列用于活化底物5的Lewis酸（Table 1）。实验显示，当存在1.25当量TiCl4、SnCl4、BCl3或AlCl3时，羟基内酰胺5可转化为预期的四氢azocinoindole（6）；当使用Me3SiCl作为Lewis酸时，底物可以82％的收率得到预期产物；当使用催化量的Me3SiCl时，反应收率降低。

随后，作者阐述了可能的反应机理（Table 1）。γ-羟基内酰胺5经Lewis酸处理后，转化成活性N-酰基亚胺鎓离子7，其乙烯基亲核进攻N-酰基亚胺鎓离子产生四环8，然后去质子化生成四氢azocinoindole（6）（path a）。或者，吲哚7亲核进攻C3位产生螺环9，其通过1,4-迁移得到四氢azocinoindole产物（path b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在确定Me3SiCl为最佳Lewis酸后，作者研究了该反应的适用范围（Table 2）。在羟基内酰胺10的侧链上引入烷基链、苯环、官能化的芳环、杂芳环、醚和缩醛等，相应底物对该反应均有耐受性，不会影响产物四氢azocinoindole的收率。除了全取代的碳外，作者还用次甲基胺生成了预期的产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时，作者还探索了羟基内酰胺10吲哚环上的取代基范围（Table 2b）。引入甲基以及醚之后，反应可以顺利进行。吲哚C2位上的不饱和官能团与三取代烯烃反应生成插烯型Pictet-Spengler环化产物。在吲哚氮上引入给电子保护基团，如对甲氧基苄基、甲基和烯丙基，该环化可以顺利进行；引入吸电子的Boc保护基团后，该环化需要加热才能得到预期的产物。

最后，作者利用这种转化进行了吲哚类生物碱(±)-LundurineA 的全合成（Scheme 2）。色氨酸衍生物13与格氏试剂14进行偶联生成插烯型Pictet-Spengler环化反应的底物15。在Me3SiCl存在下，羟基内酰胺15以70％的收率转化为四氢azocinoindole（16），同时完成了Lundurine A中8元环结构和全取代碳中心的构建。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到Lundurine A的母核结构后，作者对其进行了全合成研究（Scheme 2）。四环中间体16经两步全氢化、伯醇的TBS脱保护得到硅醚17。用咪唑氨基甲酸酯18对硅醚17的吲哚氮进行羧甲基化，脱去TBS得到醇19。经Swern氧化后，在弱烯醇化条件下用Et3SiCl处理底物得到烯醇醚20。接下来，烯醇醚20在钨催化剂和H2O2作用下形成甲硅烷氧基环氧化物21，然后进行氧化裂解生成醛22。醛22转化为腙后，进行Lewis酸介导的环丙烷化得到多环中间体23。最后，酰胺23转化成α-苯基磺酰酮，经顺式消除引入α,β-不饱和结构得到目标产物。作者合成得到的(±)-Lundurine A（1）样品的光谱数据与文献中报道的数据一致。

结语：

作者开发了一种新颖的插烯型Pictet-Spengler环化反应，该反应可用于构建吲哚稠合体系中尺寸中等的环，并成功应用于(±)-Lundurine A的全合成。

Uttam K. Tambar博士

研究方向：

1）开发新的催化反应（对映选择性分子重排）；

2）合成生物活性天然产物（特别是多环生物碱）；

3）将这两个领域的工作整合到药物化学合作中，以发现新型治疗药物。

原文链接：https://www.chembeango.com/zixun/23527

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