南开大学周其林院士和朱守非教授科研团队：镍催化氮原子和氧原子连接的1,6-二烯的高对映选择性分子内氢烯基化反应

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最近，南开大学周其林、朱守非团队发展了手性螺环单磷配体和镍的络合物催化剂，首次实现了氮原子和氧原子连接的1,6-二烯的高对映选择性分子内氢烯基化反应，高效构筑了六元含氮杂环和含氧杂环化合物。该反应的产物是许多手性药物和天然产物的核心结构。

首先，作者以氮原子连接的1,6-二烯1a作为模板底物对反应条件进行优化（表 1），发现当以10 mol %的6,6’-双芳基取代的螺环单齿亚磷酰胺L6c作为配体，5 mol %的[Ni(methallyl)Cl]2作为催化剂前体，NaBArF作为添加剂时，反应在CH2Cl2中30 ℃的条件下经16 h完成，以69%的收率和99%的ee值得到目标产物2a。

a 反应条件: [Ni(methallyl)Cl]2 (0.0050 mmol), L* (0.010 mmol), NaBArF (0.012 mmol), 1a (0.10 mmol), 1.5 mL CH2Cl2, 30 °C, 16 h。b 分离收率。c 反应的ee值使用HPLC测定（IC-3手性柱）。d 未测定。e 使用[Ni(allyl)Br]2代替[Ni(methallyl)Cl]2。f 2 mol %催化剂, 30 °C, 48 h。g 克级规模实验：[Ni(methallyl)Cl]2 (0.24 mmol), (Sa)-L6c (0.49 mmol), NaBArF (0.58 mmol), 1a (4.9 mmol), 20 mL CH2Cl2, 30 °C, 48 h。

表1. 反应条件优化

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳反应条件下，作者对底物适用范围进行了考察（图1）。当R2=H时，R1是对位/间位取代的芳基（1a-1j）、萘基（1k）、噻吩基（1o）时，反应均能以较高的分离收率（50–98%）和优异的对映选择性（90–99% ee）得到六元氮杂环产物。值得一提的是，该反应具有较好的官能团兼容性，底物中含有卤素、硝基、酯基和羟基等官能团时，均能得到令人满意的结果。对于含三取代烯烃的底物（1l–n, R1=Ph, R2=Me, n-hexyl, Ph），反应同样能够顺利进行，并以高选择性得到相连的两手性中心处于反式构型的六元环产物2l–n。该反应还可以放大至克级规模，其收率和对映选择性都保持得较好（2b）。环化产物2a的结构和绝对构型可通过单晶X射线衍射分析确认。

a 反应条件: [Ni(methallyl)Cl]2 (0.013 mmol), (Sa)-L6c (0.026 mmol), NaBArF (0.030 mmol), 1(0.25 mmol), 1.5 mL CH2Cl2, 30 °C, 16 h。b 使用 10 mol % 催化剂, 45 °C, 24 h。c 使用 10 mol % 催化剂（以L4b为手性配体）, 30 °C, 24 h。d 使用 5 mol % 催化剂, 10 °C, 28 h。e 使用 5 mol %催化剂, −10 °C, 48 h。

图1. 底物适用范围考察

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

该催化体系对氧原子连接的1,6-二烯也表现出很好的活性，仅需2 mol %的[Ni(methallyl)Cl]2和4 mol% (Sa)-L6c组成的催化剂，即可高对映选择性（80–99%）地实现相应的环化反应（图2）。R取代基既可以是苯基（4a）、取代苯基（4b-4d）、萘基（4e和4g）、胡椒基（4f）、噻吩基（4h），又可以是二茂铁基（4i）甚至是苯乙烯基（4j）。产物4f的结构和绝对构型也可通过单晶X射线衍射分析确认。

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