晶型研究在仿制药研发上的作用

药物晶型研究是是仿制药研发过程中必不可少的环节之一，它关系到药物的质量和疗效。在仿制药研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。对于仿制已上市的药物，应进行自制药物的晶型与已上市药物晶型比较的研究，以保证自制品晶型的正确性。

用于描述固体化学药物物质状态，由一组参量，如晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等组成。当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象(polymorphism)或称同质异晶现象。通常，难溶性药物易存在多晶型现象。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。因此一种药物可以有多种晶型，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，自然会影响其制剂的溶出和释放，进而影响临床疗效和安全性。研究药物的多晶型及其性质，具有多方面的意义和价值。

中国药企正在加快创新药研发、仿制药生产上市,让更多老百姓用得起药，作为一家临床前CRO公司，美迪西在中国CRO公司排名中排名靠前，提供仿制药研发服务。在仿制药研发中，药物的晶型可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。

1、在仿制药研发中，多晶型影响仿制药的生物利用度

多晶型药物分子空间构象与排列规律不同，处于不同能量状态，在体内的溶解、吸收会有差异，很可能影响到药物的生物利用度，伴随地，药物体内代谢也会受到影响。利用HPLC监测大鼠口服硫酸氢氯吡格雷4种晶型，发现四种晶型代谢曲线不相同，可见不同晶型物质表现出不同的药代动力学特征，很可能影响生物利用度。

2、仿制药研发中，多晶型会影响药物表观溶解度和溶解速率

多晶型药物由于其内部分子排列不同，很可能有不同的表观溶解度和溶解速率。我国有研究者制备了吉莫斯特一种新晶型A，新晶型A比已知晶型B要稳定，在水和无水乙醇中两者溶解度有明显区别。还有研究者比较了盐酸伐昔洛韦两种晶型I型和不定形态在六种不同溶剂体系中的溶解性，不定形态在这6中体系中的溶解性均优于I型，两者存在明显差别。

3、多晶型影响药物稳定性

多晶型药物内部晶格排列不一样，或者是不定形态，对外界环境条件的反应是不一样的，所以稳定性也很可能不一样。例如不定形态由于结构松散，比较容易吸湿，所以稳定性较晶体形态要差，但相反，不定形态溶解度较好，通常会有更好的生物利用度，这些都需要比较研究才能确定哪种晶型更利于成药。在不同条件下结晶，得到替莫唑胺A、B、C3种晶型，采用差热分析法对A、B和C的热稳定性进行了比较，发现3种晶型的分解活化能由大到小依次为C＞B＞A，即C晶型是最稳定的。研究者制备了一种无水固体茶碱，通过溶解度测定、结晶、平衡试验证明比以前发现的晶型都要稳定。一种稳定的晶型对于成药来说是非常重要的。

综上所述，仿制药开发，尤其是仿制固体制剂和混悬剂时，要考虑晶型对制剂生物利用度、表观溶解度、溶解速率和药物稳定性的影响，汇总为以下三点：

（1）仿制药的活性成分必须与原研药相同；

（2）仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效；

（3）仿制药生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实时，主药的晶型也可以和原研不同。

FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请（ANDA）的申请程序进行管理，申请者必须提交化学、生产和质量控制（CMC）的资料以支持ANDA的评价。FDA要求申请人必须提供相应的资料，以证明该药与其原研药或参比制剂（RLD）是药学等效和生物等效，以保证药物的治疗效果等同于RLD。且能够按照GMP要求生产，无需证明研究的晶型药物和RLD的活性成分表现同样的物理特征，也无需证明药物的固态形式未发生改变。多年来，FDA批准了大量的ANDA，其中就包括与对应的原研药多晶型不同的仿制药，如华法林、法莫替丁和雷尼替丁等。