稳定性试验在药物杂质分析上的研究

在化学药研发流程中，杂质的控制是化学药品质量研究的关键问题。杂质谱是药物杂质控制的眼睛，能够看见所有杂质，杂质谱的质控策略是根据药物中的每一个杂质的活性逐一制定质量控制限度，因而更加严格规范。开展药物稳定性试验和强制降解试验产生的杂质研究是杂质谱分析的主要内容之一。此外杂质谱分析还要依据药物结构、理化性质，分析药物合成工艺、制剂工艺中可能产生的杂质。

药物中的杂质，即药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。原料药的杂质主要来源于药物的生产和储存过程，因此可以将杂质分为工艺杂质和降解产物。原料药在常规或非常规的储藏条件下贮存可能会有降解产物产生，从而影响药物的质量。对药物在实际储藏条件下产生的降解产物进行分析，可为药物的储藏、运输及使用的整个过程中的存放条件提供依据。

药物质量标准中杂质检查项目应包含经研究和稳定性考察检出的杂质，2015年版《化学药物稳定性研究技术指导原则》明确了不同保存温度下的拟加速和长期稳定性试验方法，并在有效期的基础上提出了复检期。美迪西提供药物稳定性试验服务，可以为客户提供全球药物注册的稳定性，试验/试探性的稳定性（预实验）和批准上市后药物的稳定性等研究。

在阿立哌唑原料药的药物稳定性试验研究中，Reddy等将阿立哌唑在105℃条件下放置3天，通过HPLC检测出3个未知杂质（相对保留时间分别是0.45、1.06、1.14），通过对Q-TOF-MS和MS/MS碎片离子的m/z进行分析，确定了3个杂质的结构。另外，他还在马来酸氨氯地平的加速稳定性试验（40 ℃，75%RH）中，通过HPLC-MS检测出1个未知杂质，并对氨氯地平和未知杂质的MS和MS/MS的碎片进行了对比，结合NMR和IR信息，发现该未知杂质不是马来酸盐，也不含有马来酸氨氯地平中的氨基乙氧基基团，而是经过环合作用形成了1个六元环，并将杂质结构确定为5-乙基- 7-甲基-6-(2-氯苯基)-8-甲基- 3,4,6,7-四氢-2H-1,4苯并嗪-5,7-二羧酸。

除上述实验外，Reddy还采用LC-MS和LC/MS/MS对酒石酸托特罗定制剂在加速降解实验中产生杂质进行了研究，发现该杂质是由于托特罗定与辅料在高温、高湿度下相互作用产生的，而与光照无关。

为了考察炎琥宁中有关物质的来源，我国有研究者对炎琥宁进行了影响因素试验研究，并应用LC-ESI/TOF/MS、LC-ESI/MSn和NMR、UV、IR等对主要有关物质进行了研究。结果发现温度对炎琥宁的影响较大，所以炎琥宁在生产及贮藏时应尽量避免高温，防止受热降解。  

强降解试验是在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，分析药物可能的降解途径和降解机制，为药物的杂质控制提供科学依据。Sajan等对卡维地洛进行强制降解试验研究发现，药物在氧化破坏的条件下会形成杂质卡维羟胺。依泽替米贝在高温、酸、碱、水解、氧化条件下会产生主要降解产物依泽替米贝四氢吡喃杂质。强制降解试验提供了原料的降解途径，也能够为制剂处方和工艺的筛选提供一定的依据。

通过药物稳定性试验和强制降解试验可以进一步分析杂质的来源和影响因素，为杂质的质量控制提供参考。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，与药品中存在的杂质也有很大关系，因此杂质研究在化学药研发流程中具有很重要的地位。进行药物的杂质研究可以从多方面提高和保证药品质量，减少药物的不良反应。