JCB:“Velcro蛋白”在细胞迁移中发挥惊人作用

2014-3-17 13:09 来源: 生物通
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  报道:上皮细胞是最常发生癌变的细胞类型。癌细胞的扩散一般经过一个EMT转化(上皮细胞到间叶细胞转化)。最近,约翰霍普金斯大学的研究人员,通过对小鼠上皮细胞的研究,发现了一种蛋白能够使细胞与邻近细胞分离,从健康乳腺组织游离出来。他们还发现,删除一个细胞“Vecro蛋白”(velcro,维可牢,是一种尼龙刺粘搭链,两面相合即粘住,一扯即分开,用以替代服装上的纽扣等)并不会引起预期的单细胞迁移。这些研究结果,有助于阐明癌细胞迁移所必需的分子变化。

  由于上皮细胞引起85%的癌症,因此,这项研究可对乳腺癌以外的其他疾病产生影响。相关研究结果发表在2014年3月份的国际知名学术期刊《细胞生物学》(The Journal of Cell Biology)。

  上皮细胞位于皮肤或腔道的表层。研究小组将研究重点放在乳腺上皮细胞,这些细胞在乳腺中形成运送母乳的管道。霍普金斯大学医学院的细胞生物学和肿瘤学助理教授Andrew Ewald博士解释说:“为了离开乳腺以及在身体其它部分建立转移,肿瘤细胞必须打破它们与其它上皮细胞之间的联系。”

  在研究中,研究人员从正常小鼠中取出小块的乳腺组织,在模拟其自然环境的凝胶中培养它们。通过用色蛋白标记不同类型的细胞,他们可以用显微镜观察随细胞遗传学而发生的细胞行为变化。

  他们研究的第一个蛋白是E-钙粘蛋白(E-cadherin),这个蛋白位于大多数上皮细胞表面,被用来连接上皮细胞。Ewald称,E-钙粘蛋白就像一个Vecro,将上皮细胞彼此结合在一起,它的缺失通常与人类乳腺癌相关。

  在一项实验中,研究小组将这个蛋白从正常小鼠乳腺细胞中删除,观察会发生什么结果。他们预期,细胞会完全分离,独自移动到周围的凝胶中。但是研究人员却惊讶地发现,大多数上皮细胞仍然彼此连接在一起,尽管它们的结构已经被破坏。一些上皮细胞穿透凝胶,但是通常在单行对列中,这能保持与组织的连接。研究人员在活的小鼠中也发现了相似的结果。

  本文第一作者、Ewald实验室的研究生Eliah Shamir指出:“为了能够迁移,肿瘤细胞已经开始与肿瘤外的蛋白相互作用,并最终独自发挥作用。当我们删除E-钙粘蛋白后,上皮细胞开始与凝胶中的更多蛋白相互作用,但它们并没有失去与其余乳腺组织的联系。”

  在第二组实验中,研究小组打开一个称为Twist1的基因,这被认为能影响许多基因的活性,而静止的上皮细胞到独立的活动细胞之间的转化必需这些基因。他们发现了戏剧性的结果,在打开Twist1的24小时内,许多单细胞开始移动越过上皮边界,进入凝胶之外。此外,当在活小鼠中重复实验时,得到了相似的结果。

  令研究人员惊讶的是,当他们使缺乏E-钙粘蛋白的上皮细胞打开Twist1时,这些细胞再也不能作为单个细胞逸入凝胶。相反,它们产生了许多列细胞,这些细胞不能从乳腺组织中分离。这些结果表明,Twist1诱导的单细胞分离和迁移,实际上需要E-钙粘蛋白的存在——这个Velcro蛋白帮助细胞结合在一起。Ewald称:“这些发现非常有违直觉,我们渴望了解其背后的生物学机制。”

  众所周知,Twist1能影响许多基因的活性,因此,研究人员已经开始缩小范围,探寻这些基因中的哪一个引起了他们看到的细胞传播。有了这些信息,他们希望能找到防止癌症转移的新方法。

  Ewald称:“我们的目标是改善转移性乳腺癌患者的预后,而这项工作让我们离这个目标更接近了一步。”