Nature:干细胞具有一种出乎意料的自我监督方式

2016-11-30 00:00 来源: 生物通
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斯坦福大学医学院的研究人员发现利用一种化合物治疗小鼠,能提高休眠蛋白的表达,从而令它们不留疤痕治愈伤口。研究人员希望这一发现能用于针对正常衰老过程中保持肌肉放松,以及治疗肌营养不良症等疾病。

这一研究成果公布在11月28日的Natue杂志上,文章的通讯作者是斯坦福大学Glenn衰老生物学研究中心主任,神经病学和神经科学教授Thomas Rando,他表示,“在正常老化过程和许多退行性疾病中会出现纤维化,这会改变干细胞微环境,抑制干细胞功能,影响肌肉再生。而且随着更多疤痕出现,肌肉就会变得僵硬,不能顺利收缩和放松。”

研究人员发现肌肉纤维中嵌入的干细胞为了能对损伤,疾病或者衰老做出合适的应答,会发生特殊的基因表达,尤其是在产生全长活性蛋白,对外部分裂信号做出应答,和产生非活性蛋白,抑制生长信号,阻止过多应答,导致疤痕或者纤维生成的两者之间进行切换。

研究人员分析了一种叫做血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)的蛋白,这种蛋白位于肌肉嵌入干细胞:纤维成脂前体细胞(FAPs)的表面。这些干细胞的作用就是为肌肉发育和再生产生支架结缔组织。

研究人员发现这些细胞自我设计出了一种意想不到的方式来做监督自己,即产生一种短片段版本的蛋白(细胞膜外的部分缺失),这种蛋白能挂在细胞膜上,固定来自PDGFR激活形式中的生长信号。没有外部结构的蛋白,生长信号就会停止在其轨道上。

“我们发现这些细胞能积极调控蛋白这种抑制形式的表达,这令人感到非常惊讶。如果这种蛋白产生的少,那么纤维化程度就会增加;如果这种蛋白多,就会减少纤维化程度,”Rando说。

“我们发现这些细胞能积极调控蛋白这种抑制形式的表达,这令人感到非常惊讶。如果这种蛋白产生的少,那么纤维化程度就会增加;如果这种蛋白多,就会减少纤维化程度,”Rando说。

那么细胞是如何接受指令,表达这种短片段版本的蛋白的呢?

研究人员发现这是通过识别和利用一系列特定的mRNA,这些mRNA能编码PDGFRα蛋白指令,核苷酸代码发给细胞的mRNA加工机器信息,告诉它们要生成比正常片段短的蛋白,这样mRNA也就会被截断。

Rando等人尝试用人工的手段来实现这一点,他们用一种称为体内吗啉(vivo-morpholino)的小分子,结合和阻断mRNA,从而人工增加或者减少PDGFRα蛋白的抑制版本。他们发现,增加抑制蛋白的数量,能令年轻和年老的小鼠以更少疤痕和纤维的方式修复伤口,相反则会增加纤维化的程度。

“我们下一步将会在肌营养不良症的小鼠模型中检测这种方法。有趣的是,我们用的体内吗啉与一种目前正进行临床试验,刺激杜氏肌营养不良患者生成缺失蛋白的小分子寡核苷酸类似。也许未来我们也可以用这种方法来减少这种疾病的纤维化,”Rando说。