Nature Medicine：戈谢病潜在治疗靶点RIPK3
是什么原因导致重症戈谢病(Gaucher disease)的脑损伤和炎症?人们对导致这类疾病中脑病理学的事件，还知之甚少，当前也没有可用的治疗方法。日前，以色列魏茨曼科学院、牛津大学和剑桥大学的科学家们发现了戈谢病有关的一个新的细胞通路。这项研究成果发表在2014年1月19日的《Nature Medicine》杂志上，可能为该疾病以及其他相关疾病的治疗，提供一种新的治疗靶点。
戈谢病(Gaucher disease，也称高雪氏症)是一种遗传性疾病，在德系犹太人中最常见约每50人就有1人携带异常杂合子基因，故发病率较高。国内已有不少报告，1982年杨氏综合症报道46例，北京儿童医院30年共收治40例。这种疾病是由分解脂肪物质(称为葡萄糖脑苷脂)所必需的一种特殊酶的缺陷引起。这导致葡萄糖脑苷脂在不同细胞和器官中的积累，从而阻碍它们的正常工作。这种疾病有三个亚型：最常见的类型——1型，儿童期或成人发病，智力及运动协调功能一般不受影响，主要表现为肝脾肿大、腹痛、骨病、血小板减少、贫血、生长迟缓、淤血、骨痛等症状，这些症状也会影响类型2和3戈谢病的患者，但是他们与类型1的区别是神经系统受累：类型2—— 最严重的形式，为急性神经病变型，一般出生后6个月发病，在2岁之前引起广泛的脑损伤和死亡;而类型3是一种影响大脑的更渐进的慢性神经病变型，患者通常可存活至十几岁或成年期。
但是究竟是什么原因导致类型2和3戈谢病中神经细胞的巨大损失?最近人们才知道，某一个生化途径中一种称为 RIP3的蛋白，是问题的关键，其参与触发了细胞死亡和炎症过程，造成许多疾病中的严重后果。魏茨曼科学院生物化学系Tony Futerman 教授实验室的Einat Vitner博士(本文第一作者)和研究生Ran Salomon怀疑，是否这也是认识“导致戈谢病脑部炎症和神经细胞死亡的分子事件链”的缺失环节。为了弄清这一点，他们在携带RIP3蛋白和缺乏 RIP3的小鼠中，诱导戈谢病。结果表明，在缺乏RIP3蛋白的小鼠中，不仅其运动协调和大脑病理学有了明显的改善，而且其肝脏和脾脏功能也得到了改善。这些小鼠的寿命也从大约35天显著增加到170天以上。
Vitner表示：“这些结果非常令人兴奋，因为它们显示出所有戈谢病类型干预治疗的合理新靶点;未来，它们有可能大大提高患者的生活质量。”
事实上，在戈谢病患者中，目前存在有效的酶替代疗法，对患者注射这种酶的完整版本(正常分解健康人中的脂类物质)，这种疗法的终生治疗费用大约是每名患者每年200,000美元。而且，这种酶无法穿越血脑屏障，因此它无法进入大脑，使其对治疗类型2和3戈谢病的神经学症状不起作用。因此，迫切需要更易负担的其他治疗方法。
Futerman说：“如果成功的话，新的靶点可以作为戈谢病的一种补充或替代疗法，随着RIP3被证明是各种疾病的一个‘热点’细胞通路，这些结果对其他神经退行性疾病也可能有影响，包括相关的疾病如克拉伯病(Krabbe disease)，和其他潜在的破坏性脑部疾病。”
儿童戈谢病研究基金
儿童戈谢病研究基金开始于一项纪念性基金。Greg和 Deborah Macres的儿子Gregory，在四岁时被神经元性戈谢病(Neuronopathic Gaucher，nGD)夺去了生命，为纪念他们的儿子，他们成立了这项纪念基金——儿童戈谢病研究基金。他们已经将这项基金发展为非盈利慈善机构，自 1999年创办以来，已经筹集了超过2百万美元资金。在位于加利福尼亚的这个草根组织中，100%的善款直接被用于研究——行政管理费用是由Macres 夫妇自己支付，受到nGD夺去其子女生命的父母支持。这项基金，帮助旨在发现类型2和3戈谢病疗法的研究，例如在在魏茨曼研究所Tony Futerman教授实验室中进行的研究，同时还给对抗这种疾病的家庭提供支持。
Greg说：“我们在2001年，开始资助Tony，真心感谢他致力于研究很少有科学家感兴趣的东西。他的新发现，不仅对神经元性戈谢病具有重要的意义，也对克拉伯病非常的重要，这给了我们很多鼓舞。我们希望能够继续这项工作，直到某一天医生对患儿父母说‘不用担心，我们有办法治疗’，那么我们就实现了目标。”
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