两篇Nature聚焦：肾癌新药战胜现有标准治疗
德州大学西南医学中心的研究人员发现有一类叫做HIF-2α抑制剂的新药物比目前肾癌的标准治疗药物舒尼替尼（sunitinib）更加有效和有更好的耐受性。研究人员通过从20名患者身上移植的小鼠转移癌临床前试验，表明HIF-2α抑制剂PT2399在一半的肿瘤中抑制癌症。9月5日以“Targeting Renal Cell Carcinoma with a HIF-2 antagonist”为题在线发表在Nature上。
另外一篇关于治理肾癌新药的文章为“On-Target Efficacy of a HIF2α Antagonist in Preclinical Kidney Cancer Models”由德州Peloton治疗公司和哈佛医学院的研究人员同期在线发表在Nature上。这篇文章同样对HIF-2α抑制剂——小分子的PT2399的临床前模型中的疗效进行了报道。研究发现pVHL缺陷型的肾透明细胞癌对PT2399显示了意外的敏感性，PT2399能在原发性和转移瘤的临床前模型中导致肿瘤消退。
由国立癌症研究所设立，为肾癌患者寻找新疗法的1100万美元SPORE基金的领导者，同时也是第一篇文章的通讯作者James Brugarolas介绍说：“这是一种完全新的治疗肾细胞癌的方法。我们现在正在进行临床试验，希望能够将HIF-2α抑制剂提供给患者。”
共同作者Kevin Courtney博士在之前的美国临床肿瘤学年会中报告HIF-2α抑制剂对于患者是安全的，甚至在严重预处理的患者中也是有活性的。在第一篇Nature中，研究人员表明HIF-2α抑制剂能够控制肾癌的恶化，即使是在7线的优先治疗之后。
什么是HIF-2α抑制剂
如HIF-2一类的HIF是低氧诱导因子，作用是让体细胞适应低氧环境。HIF激活促进血管形成、氧输送和养分有效利用的程序。肾癌细胞操纵相同的系统来刺激它们生长。HIF-2也出现在其它类型的癌症中，包括致命的脑肿瘤——胶质母细胞瘤和肺部恶性肿瘤中最常见的类型——非小细胞肺癌。
HIF-2α抑制剂通过抑制HIF-2起作用，其中包括下调促进肿瘤生长所需的血管形成的血管内皮生长因子（VEGF）。
Brugarolas博士解释说：“不同于现有的VEGF抑制剂，HIF-2α抑制剂阻断肿瘤中的VEGF，因此不会引起心脏毒性或高血压。”
新HIF-2α抑制剂的发现
在Nature的研究中，研究者比较了HIF-2α抑制剂和舒尼替尼发现HIF-2α抑制剂更活跃，能够更有效地对抗肿瘤进展。此外它有更好的耐受性，舒尼替尼治疗的小鼠体重低、身体弱，而HIF-2α抑制剂治疗的小鼠体重却在增加。
研究者发现有一系列肿瘤不响应HIF-2α抑制剂。这一系列肿瘤的生物标记物是可以确定的。一经查实，将有助于确定哪些患者更有可能从HIF-2α的治疗中获益。
Brugarolas博士说：“HIF-2是肾癌的最重要驱动因子。传统上像HIF-2一样的蛋白不会被作为药靶，因为它的结构让研究人员很难设计以它为靶向的药物。”
HIF-2α抑制剂是怎样来的
1997年德州大学西南医学中心的研究人员StevenMcKnight博士和David Russell博士发现了EPAS1基因编码的蛋白质，也被称为HIF-2α，是HIF-2的主要组件。之后Richard Bruick博士和Kevin Gardner博士花了十多年时间解决了HIF-2α结构。
2009年，研究人员发现了一个关键的位点，药物可以在此结合并关闭HIF-2α活性。利用Simmons癌症研究中心高通量的筛选，科学家测试了20万种以上的化学物质来看看哪些可能干扰HIF-2。他们鉴定出了一些潜在的类似药物的化合物。最有前途的化合物被授权Peloton治疗公司。Peloton治疗公司是McKnight博士和德州大学西南生物中心校区共建的公司。2014年，第一个HIF-2的抑制剂，叫做PT2385的口服药物，进入晚期或转移性肾透明细胞癌患者的临床试验。
研究者们将进一步寻找生物标志物，以确定最有可能响应HIF-2α抑制剂的患者的分子特征是什么，以及预测肿瘤逃避药物影响的途径。
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