一例吉非替尼致毛发变黑病例分析
随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的广泛应用，以皮疹、甲沟炎、腹泻、肝脏损害和间质性肺疾病等不良反应日益受到临床医师及患者的关注。现将1例NSCLC患者应用吉非替尼后致毛发变黑的特殊不良反应报告如下。
病例简介
患者男性，79岁。患者于2014年4月无意中发现左颈部一花生米大小肿物，无疼痛，无发热、咳嗽、咯血、胸痛、气短。
2014年6月1日行针吸细胞学检查：伴有恶性细胞。胸部Ｘ线摄片示：左肺病灶。
患者于2014年6月15日进一步在西安唐都医院行胸部CT检查示：左肺上叶尖后段占位（最大横截面范围约70px×62.5px，CT值约33HU）；双肺多发小结节病灶；左肺门肿大淋巴结转移。ECT检查示：第1、3、4、5胸椎及右肩胛骨多发骨转移。患者既往伴高血压病史２年，服用贝那普利片降压治疗。
最终诊断：（1）左肺NSCLC（Ⅳ期）；（2）高血压病１级（中危组）。患者拒绝行抗肿瘤治疗。
2014年7月19日于我院复查时左颈部肿物消失，胸部CT检查示：左肺上叶及左肺门病灶略增大，双肺多发小结节病灶增大。CA 199 55.91 U/ml，CA 125 43U/ml，CEA 31.21ng/ml。因患者拒绝化疗，予以国产EGFR-TKI药物埃克替尼治疗。
9月3日复查CT示：左肺上叶病灶缩小（最大横截面范围约60.25px×40.5px），左肺门及双肺小结节病灶缩小、消失，CEA 18.12 ng/ml，CA199、CA125正常。疗效评价为部分缓解（PR），患者出现面部、胸背部、双下肢痤疮样皮疹（２级）以及乏力。
后给予患者唑来膦酸４mg静滴，每４周１次，治疗骨转移。因职工医疗保险报销原因，患者于2014年9月换用吉非替尼，病情无进展，不良反应仍为皮疹、乏力。
2014年11月患者出现特异性毛发改变，头发、眉毛、胡须、阴毛毛发由白色变为黑色或灰白色，眉毛变长（图１）。
A：眉毛变黑、变长；B：头发变黑、变灰；C：头发变黑、变灰
图1 口服吉非替尼后的毛发改变
查体示：双下肢皮肤见散在米粒大小、红色丘疹；浅表淋巴结未触及肿大；口唇轻度发绀；双肺呼吸音无异常，未闻及干湿性啰音；心率82次／分，心律不齐，频发早搏；腹平软，肝脾肋下未触及。
2015年6月24日行胸部CT扫描示：左肺上叶病灶缩小（最大横截面范围约52.25px×34.25px），左肺门淋巴结缩小。CEA 4.15 ng/ml，CA199、CA125正常。2015年9月20日末次随访，患者病情持续缓解中，继续口服吉非替尼。
讨论
第１代选择性EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，用于EGFR基因外显子突变的NSCLC一线治疗或化疗后的二、三线治疗，治疗效果明显改善。其机制在于药物选择性地与EGFR酪氨酸结构域特异性结合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化作用，阻断癌细胞增殖、侵袭转移、血管生成等相关的细胞信号传导通路，从而抑制肿瘤进展。
第１代分子靶向药物EGFR-TKI的不良反应主要包括痤疮样皮疹、皮肤干燥龟裂、毛细血管扩张、甲沟炎、毛发改变等皮肤及附属器官病变，一般认为出现此类不良反应与更好的疗效和更长的生存时间相关，但发生机制尚不明确。毛发改变发生率较低，为5％～6％，通常是可逆的，主要表现为脱发、睫毛粗长、面部多毛等，往往在应用EGFR-TKI 2个月后出现，停药后恢复正常。
其机制可能是EGFR-TKI抑制了表皮生长因子（EGF）对毛囊发育和维持的作用。国内外报道的EGFR-TKI致毛发改变较为罕见。本例患者出现的特异性毛发改变包括头发、眉毛、胡须、阴毛在内的多部位毛发由白色变为黑色或灰白色，并出现眉毛变长，但未出现卷曲、变细、变密、变脆，与既往的文献报道不同。
从不良反应出现的时间分析，毛发改变主要是服用吉非替尼所致。推测原因是局部毛囊酪氨酸酶的含量增加，黑色素分泌增高，但吉非替尼引起该变化的具体分子信号通路不明。目前该患者继续口服吉非替尼治疗，疾病处于缓解期，毛发变化情况仍在观察中。
