Nature新文章阐析异病同源
来自约翰霍普金斯大学的研究人员称，他们发现了近期揭露的一种遗传突变有可能引起两种棘手的神经系统疾病的一条途径。受累基因有可能是促进了有毒RNA累积而非生成很多的蛋白质，问题的根源似乎在于突变位点生成的缺陷遗传物质混乱。
领导这一研究小组的是约翰霍普金斯大学医学院生物化学、分子生物学和神经科学助理教授Jiou Wang博士，研究结果发布在3月5日的《自然》（Nature）杂志上。
两年前，研究人员确定了C9orf72基因与肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)之间的关联。
在ALS中，负责将大脑信息传递给肌肉的运动神经元发生退化并最终死亡，导致患者逐渐瘫痪。在FTD中，大脑额叶和颞叶的神经元死亡。一些科学家们认为，相同的遗传和生物过程引起了两种疾病，有着非常不同的症状这取决于它们发生的大脑位置。
C9orf72 基因突变称作为六核苷酸重复扩增（hexanucleotide repeat expansion），即6个DNA碱基在不包含蛋白质生成指令的基因部分不断重复。尽管正常情况下有多达20个这样的重复，但一些ALS或FTD患者具 有数十个或甚至数百个这样的重复。研究表明这种突变有可能导致了4-8%的散发性ALS病例（这类病例不一定遗传），在某些群体中这种突变导致了高达 40%的遗传ALS病例。
为了了解重复序列引起疾病的机制，约翰霍普金斯大学的科学家们对构成基因的DNA以及携带指令的RNA的结构进行了检测。尽管DNA和RNA通常被视作是长链，它们可以成束卷曲形成3-D结构。
通过研究他们生成的具有六核苷酸重复扩增的DNA和RNA，研究人员发现两者均形成了G-四链体。在这些信息中，鸟嘌呤G连接，像小架子一样叠加固着在一 起。RNA也在重复部分形成了其他的形状——发夹和凸起。研究人员推测，G-四链体和其他的结构有可能阻碍了核酸的正常功能。
研究人员还发现当细胞正在生成基于C9orf72基因的一条新RNA链时，它往往会中途终止，用一些不起作用的RNA片段填充细胞核。
Wang和同事们说，由重复DNA引起的这些断裂、成群的RNA分子似乎是这些疾病中的恶棍。他们对结合到“坏”RNA上的蛋白质进行计数，列出了288种附着到RNA上的蛋白质，它们没有完成正常的工作。
其 中一种与坏RNA结合的蛋白质是核仁蛋白（nucleolin），其参与了制造核糖体。研究人员发现在健康人群的脑细胞中，核仁蛋白定位在细胞核中制造核 糖体的区域。但在来自ALS患者的细胞中，核仁蛋白分散于整个细胞核。这表明，这些重复有可能破坏了核仁蛋白一类的RNA结合蛋白的重要功能。
结果证实C9orf72基因产物有可能仍然是重要的。“RNA积聚与你丧失这一蛋白可能是同时发生的。这项研究阐明了这一基因影响RNA和蛋白质引起疾病的机制，”Jiou Wang说。
美国国家神经疾病和中风研究所项目主任Margaret Sutherland博士说：“Jiou Wang博士论文中描述的这些研究结果通过提供与C9orf72突变相关的生物学见解，揭示了ALS和FTD的一条新的致病机制，并为开发治疗指明了一条潜在的道路。”
