Tautomycetin生物合成研究取得重要进展

2010-6-30 00:00 来源: 成都生物研究所
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  Tautomycetin (TTN)是从Streptomyces griseochromogenes菌株中分离得到的第一个高选择性的蛋白磷酸化酶-1(PP-1)抑制剂,广泛应用于神经系统紊乱、代谢综合症、呼吸系统及相关疾病、免疫抑制、肿瘤治疗等诸多领域。TTN是罕见的含有末端双键的酸酐类化合物,与末端双键相连的亲脂性长链对该化合物的生物活性特别是对PP-1的选择性抑制非常重要。为了更好的理解S. griseochromogenes是如何产生TTN,美国威斯康星大学–麦迪逊分校Shen组克隆了其生物合成基因簇,但是聚酮酶合成产物是如何转化为目标终产物TTN的,还有待进一步研究。

  在中国科学院访问学者奖学金的资助下,成都生物研究所罗应刚博士赴美国威斯康星大学–麦迪逊分校Shen组开展合作研究:首先在克隆TTN生物合成基因簇的基础上,运用分子生物学技术分别灭活TTN生物合成途径中编码脱羧酶和脱水酶的ttnD和ttnF基因得到变异株SB13013 和SB13014。通过发酵、分离鉴定了上述基因缺失突变株所积累的生物合成中间体。ΔttnD的变异株SB13013积累4个新的TTN类似物:TTN D-1、 TTN D-2、TTN D-3和 TTN D-4;而ΔttnF的变异株SB13014只积累一个TTN的类似物即TTN F-1。这些TTN类似物的生成不仅确证了TtnD 和TtnF的功能,还对TTN C5-酮装配的先后顺序提供了直接的化学证据。所有新TTN类似物都含有特征的羧酸片断,表明在缺失TtnF情况下TtnD显然不能催化脱羧反应。TTN C2""-C5 片段是TTN表现对PP-1的独特高选择性的重要关键结构,上述化合物的细胞毒性实验和蛋白磷酸化酶抑制实验也表明TtnDF催化的官能团引入的重要性。

  上述结果为阐明TTN生物合成途径奠定了物质基础和化学理论基础,该研究成果在近期的《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc.,volume 132,Issue 19,pp 6663–6671;DOI: 10.1021/ja9082446)上发表。