PNAS：药物伴侣修正蛋白错误折叠
Oregon Health & Science大学的研究人员在小鼠中展示了一项革命性的新技术，该技术将有望治疗蛋白错误折叠所引起的多种人类疾病，例如囊性纤维化、白内障和阿尔茨海默症等。文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。
基因突变会使蛋白分子发生错误折叠，这些蛋白仍然保有功能，只不过无法到达正确的活性位点。在这种情况下，蛋白无法正常起作用，进而导致多种疾病。OHSU的研究团队利用能够进入细胞的小分子，对这些蛋白进行修正，使其成功到达正确位点发挥正常功能。这项在小鼠体内进行的研究，治愈了使小鼠雄性不育的疾病。研究人员相信，同样的技术也可以用于治疗人类。
“这一技术的应用前景很广，”领导这项研究的P. Michael Conn教授说。“因为许多人类疾病都是蛋白错误折叠引起的。药物伴侣Pharmacoperone能够挽救错误折叠的蛋白，使它们恢复正常功能，从而治疗相关疾病。用药物调节细胞内的分子运输路径，是治疗疾病的一个全新思路。”
蛋白必须精确折叠成为正确的三维结构，才能在人类细胞中执行功能。此前，人们认为错误折叠的蛋白没有功能。而Conn等人指出，这些蛋白仍有功能，只是被放在了错误的地方。当受体、离子通道和酶发生错误折叠时，会被细胞的质控系统识别，最终滞留在内质网中，或被运送到错误的位置。
研究显示，Pharmacoperone能够解决这一问题，让蛋白重新发挥作用。Pharmacoperone是能够扩散进入细胞的特异性小分子，它们可以作为折叠模板，帮助突变蛋白通过质控系统的审核，到达正确的活性位点。
Conn团队首次在活体动物中展示了Pharmacoperone的效力。他们构建了表达突变型GnRHR的小鼠模型，这种突变会使小鼠(和人)雄性不育。研究显示，药物伴侣成功帮助突变蛋白，回到细胞膜上发挥正常功能。
“我们希望这项研究能够改变制药公司筛选药物的方式，因为目前的筛选方法会错过许多有用的pharmacoperone药物。”Conn说。
错误折叠的蛋白在细胞中累积，会引起多种疾病，例如阿尔茨海默症、帕金森症和亨廷顿病等神经退行性疾病。此外，特定类型的糖尿病、遗传性白内障和囊性纤维化也与蛋白错误折叠有关。下一步，研究人员计划进入临床试验，将pharmacoperone技术用于治疗人类患者。
