肝胆疾病的生物化学与实验诊断（四）
⒉由微生物产生的化学致癌物一些真菌毒素具有致癌作用，已确定结构的17种黄曲霉毒素中致癌作用最强的是黄曲霉毒素B1。
⒊来自植物的致癌物如苏铁苷、香樟素等。
⒋食物加热过程中产生的致癌物质如谷氨酸加热环缩而成为Glu-p-2。
⒌由肠菌作用所产生的致癌物质例如在肠菌作用下由胆汁酸生成甲基胆蒽，由色氨酸生成酚类，肠菌作用产生的胺类与亚硝酸盐生成亚硝胺类等。
上述致癌物进入人体后常需经过转化而转变为活化型的致癌物，再以DNA和蛋白质为靶分子，使基因产生突变、错位、倒转、插入、重排、断裂等一系列结构损伤。基因是决定细胞增殖，生长，分化的关键因素，其突变无论是致癌剂引起的体细胞基因突变或（和）遗传因素导致生殖细胞突变，或正常基因丢失以及正常细胞分化过程中基因调控异常，均可使基因表达发生紊乱，出现异常表型，影响细胞形态和生物活性，导致细胞癌变。
表10-5 某些致癌物质的生物转化
致癌物的代谢活化及灭活反应是转化的两个方面，许多致癌物质是经过肝细胞内微粒体混合功能氧化酶的作用，被代谢活化而变为终致癌物的。致癌物质亦可经生物转化而灭活或被排泄，因此，生物转化具有两重性（表10-5）。
三、药物的生物转化
大多数药物经不同途径被摄入人体后都要发生分子结构的改变，药物的生物转化主要是在肝细胞滑面内质网的混合功能氧化酶系的催化下完成的，反应也包括氧化、还原、水解、结合等反应，通过生物转化，常引起药物药理活性的变化（表10-6）。
表10-6 药物经生物转化引起药理活性的变化
四、毒物的生物转化
毒物在生物转化过程中往往形成活性中间产物，这叫代谢活化，常为第一相反应，与加单氧酶系有关；第二相反应则常与毒物的解毒及促进排泄有关。毒物的生物转化举例如表10-7。
五、有关生物转化与排泄功能的肝功能试验
（一）溴酚（磺溴酞钠，BSP）排泄试验
以溴酚1ml缓慢静注（1min），45min后95％以上可以排出，滞留2％以下。当注入BSP后，与血液中的白蛋白相结合，被肝细胞摄取再在酶的催化下，与谷胱甘肽结合，随胆汁排出。当肝细胞摄取、结合及排泄功能障碍时，BSP出现滞留。急、慢性肝炎及肝硬化、肝昏迷时滞留，可用以判断肝损伤程度及预后，本试验应注意过敏反应及休克。
表10-7毒物的生物转化举例
*CytP450系即CytP450依赖性混合功能氧化酶系。
（二）靛青绿（ICG）排泄试验
靛青绿为暗绿色色素，静脉注射后迅速与白蛋白结合，90％以上被肝细胞摄取，以原形从胆汁排出，此试验主要反映肝细胞摄取色素的功能。ICG试验与肝小叶间质系统的病变（假小叶、纤维化）有关，慢性肝炎活动期肝硬化时显著滞留，肝炎时亦出现滞留，恢复期此试验较早正常化。正常人15min滞留10％以下。本试验亦应注意过敏反应及休克。
第三节 肝与胆汁酸代谢
胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称。人类胆汁中存在的胆汁酸主要有胆酸（CA）、鹅脱氧胆酸（CDCA）、脱氧胆酸（DCA），还有少量石胆酸（LCA）及微量熊脱氧胆酸（UDCA）。前4种胆酸在胆汁中的比例通常为10：10：5：1。
胆汁酸按其在体内来源的不同可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。在肝细胞内以胆固醇为原料合成的叫初级胆汁酸（包括胆酸及鹅脱氧胆酸），而后在肠道内经肠菌中酶的作用形成次级胆汁酸（包括脱氧胆酸、石胆酸及熊脱氧胆酸等）。胆汁酸主要以结合型形式从肝分泌入肝汁。结合型即指前述胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合而成的结合胆汁酸。较大量存在的结合胆汁酸有甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸及牛磺脱氧胆酸等。无论游离的或结合型的胆汁酸，其分子内部都是既含亲水基团（羟基、羧基、磺酰基），又含疏水基团（甲基及烃核），故胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面，因而使胆汁酸表现出很强的界面活性。它能降低脂、水两相之间的表面张力，促进脂类形成混合微团，这对脂类物质的消化吸收以及维持胆汁中胆固醇的溶解都起重要作用。
一、胆汁酸代谢异常与疾病的关系
肝在胆汁酸代谢中占重要地位，肝细胞与胆汁酸的生物合成、分泌、摄取、加工转化都有密切关系。因此，当肝细胞损伤或胆道阻塞时都会引起胆汁酸代谢的障碍。在肝胆疾病时首先表现出的是病人血清胆汁酸浓度的增高。在肝实质细胞病变时，胆汁酸的合成功能受损，还会引起初级胆汁酸比值（CA/CDCA）变小甚至出现倒置。
实验性肝内胆汁淤滞可因给动物投给牛磺石胆酸而引起，实验研究结果表明：石胆酸能抑制毛细胆管膜上的Na+、K+-ATP酶的活性，从而导致胆汁分泌障碍。另外，由石胆酸所形成的微团粗大，使胆汁粘度显著增加，这也是石胆酸造成胆汁淤滞的原因。
胆汁酸代谢与胆固醇结石的形成有密切关系（见本章第五节）。
胆汁酸代谢与高脂蛋白血症有密切关系。各型高脂蛋白血症，其血浆胆固醇浓度可有不同程度的升高，胆汁酸代谢可从下述几方面影响体内胆固醇的平衡。
⒈胆汁酸的生物合成是内源性胆固醇的主要代谢去路胆汁酸的生物合成又主要是通过其本身的反馈作用进行调控的。
⒉肝细胞通过胆汁排泄胆固醇，主要依靠胆汁酸的乳化及形成混合微团的作用，因而胆汁酸合成、分泌的质和量都对胆固醇的排泄有影响。
⒊胆汁酸在食物胆固醇的吸收过程中起协助作用，吸收的胆固醇直接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及胆汁酸的代谢异常。例如IIa型高脂血症时，CA的量明显降低，而CDCA的合成则代偿地增加。
在维持胆汁酸肠肝循环的过程中，小肠起着重要的作用。回肠切除术后，如果胆汁酸的重吸收严重减少，胆汁酸丢失过多，可导致脂肪消化吸收不良（脂肪泻）。
