肝胆疾病的生物化学与实验诊断（三）
（一）第一相反应
大多数毒物、药物等进入肝细胞后，常先进行氧化反应，有些可被水解，少数物质被还原。经过氧化、还原和水解作用，一般能使非极性的化合物产生带氧的极性基团，从而使其水溶性增加以便于排泄，同时也改变了药物或毒物分子原有的某些功能基团，或产生新的功能基团使毒物解毒或活化，使某些药物的药理活化发生变化，使某些致癌物质活化或灭活。
⒈氧化作用在肝细胞的微粒体、线粒体及胞液中含有参与生物转化的不同的氧化酶系，包括加单氧酶系、胺氧化酶系脱氧酶系（表10-2）。
表10-2 与生物转化有关的几种氧化酶类
| 酶系 | 细胞内定位 | 反应式及举例 |
| 加单氧酶系 | 微粒体 | RH＋O2＋NADPH＋H+→ROH＋NADP+ |
| （混合功能氧化酶） | （滑面内质网） | ＋H2O（如烃类的氧化等） |
| 胺氧化酶系 | 线粒体 | RCH2NH2＋O2＋H2O→RCHO＋NH3＋H2O2 |
| （如单胺氧化酶催化组胺、酪胺等的氧化） | ||
| 脱氢酶系 | 胞液 | RCH2OH＋NAD+→RCHO＋NADH＋H+ |
| 线粒体 | RCHO→RCOOH | |
| （如醇脱氢酶及醛脱氢酶催化的反应） |
存在于微粒体中的以细胞色素P450为重要成分的加单氧酶系具有十分重要的生理意义。在该系统所催化的反应中，由于氧分子中的一个氧原子掺入到底物中，而另一个氧原子使NADPH氧化生成水，即一种氧分子发挥了两种功能，故又称混合功能氧化酶，从底物的角度来看，只掺入一个原子的氧，故称加单氧酶。
应当指出：依赖细胞色素P450的电子传递系统存在于各种生物膜系统中。在高等动物组织中有微粒体型及线粒体内膜型两大类。微粒体型又包括单一电子传递系统和复合电子传递系统，后者中既有NADPH参与，又有NADP参与。线粒体内膜型则有铁氧还原蛋白、NADPH及细胞色素P450参加。多样的细胞色素P450系统催化外来异物的羟化和脱烷基反应，还参与类固醇激素的生物合成、灭活胆汁酸的生物合成及维生素D3的羟化反应等。许多毒物、药物或致癌物经过混合功能氧化酶的催化而产生各种羟化反应产物。现将微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应类型列于表10-3。
表10-3 微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应类型
⒉还原作用肝细胞中生物转化的还原反应主要有偶氮还原酶和硝基还原酶所催化的两类反应。硝基还原酶存在于肝、肾、肺等细胞微粒体中，是FAD型还原酶，可使对-硝基苯甲酸、硝基苯、氯霉素等的－NO2还原成－NH2，反应在厌氧条件下进行，由NADH供氢。偶氮还原酶存在于肝细胞微粒体中，由NADPH供氢，中间经氢偶氮复合物最后生成胺，反应可在有氧条件下进行，此酶属P450酶类。
⒊水解作用如某些酯类（普鲁卡因）、酰胺类（异丙异菸肼）及糖苷类化合物（洋地黄毒苷）可分别在酯酶、酰胺酶、糖苷酶等水解酶的作用下被水解。这类酶在体内分布广泛，种类繁多，肝外组织也含有这些酶类。
（二）第二相反应
有机毒物或药物，特别是具有极性基团的物质，不论是否经过氧化、还原及水解反应，大多要与体内其他化合物或基团相结合，从而遮盖了药物或毒物分子中的某些功能基团，使它们的生物活性、分子大小以及溶解度等发生改变，这就是生物转化中的结合反应。结合反应往往属于耗能反应，它在保护有机体不受外来异物毒害、维持内环境稳定方面具有重要意义。结合反应可在肝细胞的微粒体、胞液和线粒体内进行。不同形式的结合反应由肝内特异的酶系所催化。常见的结合反应有葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰基结合、甘氨酰基结合、甲基结合、谷胱甘肽结合及水化等。但其中以葡萄糖醛酸结合最为重要。（表10-4）。
表10-4 结合反应的主要类型
| 结合反应 | 结合基团的 直接供体 |
酶类 | 酶定位 | 底物类型 |
| 葡萄糖醛酸结合 | 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA） | 葡萄糖醛酸基转移酶 | 微粒体 | 酚、醇、羧酸、胺、羟胺、磺胺、巯基化合物等 |
| 硫酸结合 | 3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸（PAPS） | 硫酸转移酶 | 胞液 | 醇、酚、芳香胺类 |
| 乙酰基结合 | 乙酰辅酶A | 乙酰基转移酶 | 胞液 | 芳香胺、胺类、氯基酸 |
| 甘氨酰基结合 | 甘氨酸（Gly） | 酰基转移酶 | 线粒体 | 酰基CoA（如苯甲酰CoA） |
| 甲基结合 | S-腺苷蛋氨酸（SAM） | 甲基转移酶 | 胞液 | 生物胺、吡啶喹啉、异吡唑等 |
| 谷胱甘肽结合 | 谷胱甘肽（GSH） | 谷胱甘肽-S-转移酶 | 胞液 | 卤化有机物、环氧化物、溴酚酜、胰岛素等 |
| 水化 | H2O | 环氧水化酶 | 微粒体 | 不稳定的环氧化物（如环氧萘） |
二、致癌物质的生物转化
（一）致癌物的分类及致癌作用
癌常由各种化学物质所致，已确定至少有约1700种化学物质具有致癌作用，这些致癌物大体有下述几类：
⒈人工合成的化学致癌物
⑴芳香烃类：如苯并芘。
⑵芳香胺类：如2-乙酰氨基芴。
⑶芳香族偶氮化合物：如4-二甲基氨基偶氮苯（奶油黄，DAB）。
⑷杂环化合物：如1-氧-4-硝基喹啉（4－NQO）。
⑸脂肪族化合物：如芥子气。
⑹有机卤化物及无机化合物：如666及羰基镍、砷化物等。
⑺N-亚硝基化合物：如二乙基亚硝胺等。
