PLATO临床研究启示-替格瑞洛在急性冠脉综合征死亡率更低
发表于《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）的替格瑞洛和氯吡格雷在急性冠脉综合征患者中的疗效比较（PLATO）研究结果及其亚组分析推动了相关指南的更新，多项权威指南已将替格瑞洛作为急性冠脉综合征患者的Ⅰ类抗血小板药物推荐。高质量的临床研究推动医学不断发展，以下将就随机、对照、双盲的PLATO研究及其亚组分析对临床的启示进行简述。
替格瑞洛：理想抗血小板药物
何种抗血小板药物才是满足医师和急性冠脉综合征患者临床需求的药物？该药物应为活性药物，可迅速起效，减轻急性冠脉综合征患者血栓负荷，满足急诊经皮冠状动脉介入治疗
（PCI）的需求；患者对药物反应应该一致，即无患者出现药物高反应或低反应，以避免出血和支架血栓形成风险；药物在停药后能快速失去效应，血小板均能恢
复功能，以期在患者需接受急诊手术时避免出血。
新型P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛上市满足了以上抗血小板治疗的临床需求，使急性冠脉综合征抗血小板治疗得到了优化，业已公布的PLATO研究及亚组分析结果可能对如何制定抗血小板治疗策略有所启示。
哪些患者应该选择替格瑞洛？
ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者
STEMI患者由于冠状动脉内血栓形成导致急性完全闭塞，起病急、病情重。对此部分患者，及时的再灌注和抗血小板治疗都必不可少，PLATO研究STEMI亚组结果可以指导我们的临床治疗。
此项研究纳入标准为因ST段抬高性急性冠脉综合征入院，并伴以下任一特征患者：持续ST
段抬高并计划接受直接PCI;新发或推测为新发的左束支传导阻滞
（LBBB）患者并计划接受直接PCI;最终诊断为STEMI.最终纳入8430例患者，分为两组随机接受替格瑞洛（4201例，180 mg负荷剂量，
随后90 mg 每日2次）或氯吡格雷（4229例，300 mg 负荷剂量，随后75 mg每日1次）治疗6至12个月。
随访12
个月的结果提示，替格瑞洛主要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）风险显著降低（11.0%对9.3%,P=0.02,图）。替格瑞洛治疗
也同时降低了数项次要终点的风险，包括心肌梗死（P=0.01） 、全因死亡（P=0.04）。替格瑞洛组患者确定的支架内血栓风险（P=0.01）；确
定或可能的支架内血栓风险（P=0.01）；确定、可能或可疑的支架内血栓风险（P=0.02）亦降低。两组患者主要出血风险无差异（P=0.63）。由
此可见，对于STEMI亚组患者，应用替格瑞洛获益与PLATO研究一致。
非ST 段抬高性急性冠脉综合征（NSTE-急性冠脉综合征）患者
NSTE-急性冠脉综合征患者常存在冠状动脉血栓性不完全闭塞，对此部分患者进行抗血小板治疗是非常必要的，可以通过减低血栓负荷、改善冠状动脉血运改善患者
预后。在美国心脏病学会第62届科学年会（ACC2013）公布的PLA?TO研究NSTE-急性冠脉综合征亚组分析结果显示了NSTE-急性冠脉综合征患者应用替格瑞洛
的获益。
此项亚组分析共纳入11080例NSTE-急性冠脉综合征患者，随机接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗，两组患者基线资料基本均衡，73%患者接受冠状动脉造
影，47%接受PCI.分析结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低了患者缺血事件发生率及全因死亡率，而两组患者出血风险相似（表），提示对于
NSTE-急性冠脉综合征患者，应用替格瑞洛获益更大。
合并糖尿病患者
近年来，糖尿病成为急性冠脉综合征患者常见的伴发疾病之一。由于糖尿病患者心肌、血管和斑块更脆弱，并且常因临床表现为不典型症状而导致诊断延迟，此类患者应更积极接受再灌注及双重抗血小板治疗，PLATO研究糖尿病亚组结果或能为临床决策制定提供证据支持。
该项亚组分析纳入了PLATO研究中伴发糖尿病的4662例急性冠脉综合征患者，其中1036例患者应用胰岛素治疗，患者随机接受替格瑞洛（n=2326）或氯吡格雷（n=2336）治疗。
结果提示，在罹患糖尿病的患者中，替格瑞洛治疗有降低患者主要终点事件（由心血管死亡、心肌梗死、卒中组成）发生风险[替格瑞洛组309例对氯吡格雷
组350 例，风险比（HR）=0.88,95%可信区间（CI）0.76--1.03]、全因死亡风险 （HR=0.82,95%
CI0.66--1.01）、支架内血栓风险（HR=0.65, 95% CI0.36--1.17）的趋势，且不增加主要出血风
险（HR=0.95,95%CI 0.81--1.12），提示替格瑞洛为合并糖尿病急性冠脉综合征患者的理想抗血小板药物。
合并慢性肾脏病（CKD）患者
除合并糖尿病外，急性冠脉综合征患者合并CKD的情况亦不少见。此部分患者较易发生出血性并发症，预后较差。在抗血小板药物选择方面，对PLATO研究的进一
步分析提示[Circu?lation 2010, 122（11）：1056],应用替格瑞洛也能使此部分患者获益。
研究根据患者基线资料遴选CKD患者，共纳入3237例内生肌酐清除率<60 ml/min的急性冠脉综合征患者。
分析结果提示，与应用氯吡格雷相比，急性冠脉综合征合并CKD
患者应用替格瑞洛可以显著降低主要终点事件（由心血管死亡、心肌梗死或卒中组成）发生风险 （17.3%对22.0%,HR=0.77,95%CI
0.65--0.90），其绝对风险降低的获益甚至大于肾功能正常患者应用替格瑞洛。
此外，与氯吡格雷相比，应用替格瑞洛还能降低CKD 患者死亡风险（10.0% 对14.0% ,HR=0.72,95%CI 0.58--0.89），且不增加患者出血风险。由此可见，急性冠脉综合征合并CKD患者应优先选择替格瑞洛进行抗血小板治疗。
对氯吡格雷无反应或应用氯吡格雷后再发急性冠脉综合征患者
由于氯吡格雷为前体药物，须在肝细胞色素P450酶（CYP）作用下代谢为活性产物，由于基因多态性，部分急性冠脉综合征患者可能对氯吡格雷反应低下或无反
应，使得相关心血管事件风险增加。对于此部分患者，不需在体内代谢即可起效的活性P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛是可以选择的抗血小板药物。
除氯吡格雷无反应者外，部分急性冠脉综合征患者可能在应用氯吡格雷后再发心血管事件，对PLATO研究的进一步分析提示
[Circula?tion 2013, 127（6）： 673],与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组患者再发缺血事件如心血管死亡、心肌梗死、卒中、严重
再发缺血、短暂性脑缺血发作、动脉血栓形成等较少（替格瑞洛组740例对氯吡格雷组834 例，P=0.01），此结果提示，对于应用氯吡格雷后再发
急性冠脉综合征患者，替格瑞洛可能是更好的选择。
支架内血栓高危患者及手术患者
对于有支架内血栓形成病史的患者，替格瑞洛也是更好的选择。PLATO研究的进一步分析 [Circu?lation 2013,
128（10）：1055]证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可使急性冠脉综合征患者确定，确定或可能，确定、可能或可疑
支架内血栓风险均显著减少（HR分别为0.67、0.75、0.77,P分别为0.009、0.017、0.013），这可能与替格瑞洛抗血小板作用较强
有关。
由于替格瑞洛与二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体结合，停药后血小板活性即可恢复，对于可能需要紧急接受冠状动脉旁路移植术（CABG）或其他手术的患者，应用替格瑞洛可以减少患者出血风险，改善患者预后。
综上所述，PLATO研究及亚组分析结果验证了替格瑞洛作为更强而有力的抗血小板药物给患者带来的死亡率和其他临床终点的获益，对临床具有指导意义。替格瑞洛给急性冠脉综合征患者带来了更有力的拯救，其临床应用值得期待。
