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上海交大Cancer Res聚焦癌症干细胞

2014.10.21

　　来自上海交通大学医学院、中国科技大学的研究人员证实，靶向c-Met/FZD8信号轴可以除去患者来源的头颈部鳞癌中的癌症干细胞。这一研究成果发布在10月15日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

　　上海交通大学医学院第九人民医院的张志愿（Zhiyuan Zhang）教授是这篇论文的通讯作者。其擅长口腔颌面外科及头颈部肿瘤的诊断和治疗，尤其在头颈部肿瘤的手术治疗、口腔颌面部晚期恶性肿瘤侵犯颅底的颅颌面联合切除术，以及颌面部血管瘤的基础研究和临床诊治。

　　人类头颈部鳞癌(SCCHN)是全球第6位最常见的癌症类型，每年新增病例达60万例，死亡率约为50%。尽管在过去的几十年里治疗方法取得了一些进步，但头颈部鳞癌的生存率并没有很大的改善。由于局部耐药肿瘤复发以及形成远端转移灶，癌症死亡率仍然很高。因此，深刻地了解头颈部鳞癌的发生机制，以及开发出一些更有效的治疗策略对于改善这一致命性疾病的临床结果至关重要。

　　许多的人类癌症中都有癌症干细胞(cancer stem cells, CSCs)，人们认为这些细胞作为独特的细胞群持续存在于肿瘤中，通过生成新的肿瘤、促进肿瘤生长以及治疗耐受引起了癌症复发和转移。

　　近期的一些研究证据表明，与其他类型的恶性肿瘤相似，CSCs对头颈部鳞癌的发生和发展起极其重要的作用。而当前的治疗针对的是大部分的肿瘤细胞而非CSCs，这或许可为后来的复发和转移提供一种解释。因此，开发出特异性靶向CSCs的治疗方法为改善癌症患者的生存带来了希望。然而，尽管人们提出靶向CSCs中的一些自我更新信号通路，例如Wnt、Notch和Hedgehog信号通路或是一些特异性的CSC标记物，例如CD133、CXCR1和 CD44有可能为癌症治疗提供一些治疗利益，但到目前为止还没有研究报道在头颈部鳞癌中靶向这些信号通路和标记物的利益。

　　在以往的研究中，张志愿教授鉴别出了c-Met是头颈部鳞癌患者来源的肿瘤移植物中CSCs的一个自我更新标记物。与之相一致，近期的一些研究证实了c-Met也是胶质母细胞瘤干细胞亚型和胰腺CSCs的一个标记物。在胶质母细胞瘤中C-Met激活并发挥功能，它的活性与临床胶质母细胞瘤样本中其他干细胞标记物的表达相关联。这些研究结果促使了他们进一步去探究，在头颈部鳞癌中c-Met信号轴是否可成为CSC定向治疗的有效靶点以及潜在的机制。

　　在这篇文章中，研究人员证实沉默c-Met足以抑制人类头颈部鳞癌球体形成、肿瘤发生以及转移特性。利用优先靶向CSC的选择性抑制剂PF -2341066抑制c-Met，并与传统化疗协同作用改善了小鼠头颈部鳞癌移植物模型的治疗效力，阻止了肿瘤生长并减少了转移。机制研究表明，能够除去头颈部鳞癌中的CSC是由于下调了Wnt/β-catenin信号，Wnt信号受体FZD8对于c-Met和Wnt/β-catenin信号互作至关重要。值得注意的是，异位表达FZD8则可恢复c-Met受到抑制的头颈部鳞癌受损的表型。在头颈部鳞癌中c-Met通过ERK/c-Fos级联反应上调了 FZD8。

　　这些研究结果为我们提供了临床前的概念验证，证实靶向c-Met/FZD8轴可作为一种CSC定向性的治疗方法来改善人类头颈部鳞癌的治疗。

治疗信号头颈部鳞癌

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