早期心肌缺血的生化标志物
缺血修饰白蛋白（IMA）—心肌早期缺血的生化标志物
（长沙颐康科技开发有限公司 研发部）
众所周知，心血管疾病是威胁人类健康与生命的头号杀手，它具有高发病率、高致残率、高死亡率及较高的治疗费用等特点。最近的流行病学资料显示，我国现有高血压患者达1.6亿，高血脂人数达1.6亿，约有400万心力衰竭病人，平均每12秒就有一人死于心血管疾病，心血管疾病已逐渐成为我国城乡居民的第一位死因。
近年来，心肌损伤标志物有了迅速的发展。肌钙蛋白（cTn）、肌红蛋白（Myo）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）质量的检测已在临床上得到广泛的应用，逐步取代原有的酶活性的检测。但并不能说明急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndromes，ACS）的诊断问题已得到妥善解决。
Morrow等[1]指出：理想的心肌缺血标志物应具备以下特征：（1）灵敏度及特异性均高，必须能检测心肌缺血，但在健康个体、炎症及其他器官损伤期间均不增加；（2）心肌缺血期间应该能够早期检测，且与心肌受累的范围成比例增加；（3）在循环中稳定性好，可持续检测以保持一个足够的期间，提供一个适宜的诊断窗口期；（4）24h内血中浓度恢复到基础水平，以便检测复发性缺血，使劳累缺血的稳定性冠脉病的混淆减到最小；（5）试验方法简单，TAT（来回时间）应为30～60min或更短；（6）应有可靠的分析特性、精密度良好（CV%低）；（7）合理的价格。
在血清中专门寻找生化诊断标志物的过程中，Bar-Or[2]发现，进行血管成行术时（angioplasty），暂时阻断和再灌注冠状动脉几分钟后，发现白蛋白与过渡金属结合能力下降，并在6小时内回到基线，其他学者也有类似的发现。在缺血/再灌注发生时，由于自由基等破坏了血清白蛋白的氨基酸序列，而导致白蛋白与过渡金属的结合能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋白称为缺血修饰白蛋白（Ischemia Modified Albumin，IMA）。
目前对其升高机理尚未确切了解。已知变化发生在白蛋白的N-Asp-Ala-His-Lys片段，其变化可能与自由基的产生、氧张力下降、酸血症、以及细胞改变，如钠-钙-泵功能混乱有关。从这种说法推论，IMA的变化有可能见于其它任何器官的缺血状态。但是Apple[3]发现在短期肌肉缺血或损伤时，IMA并不升高。只在耐力训练后24-48小时后有IMA延迟性升高，并认为可能与续发的胃肠缺血有关。Bhagavan[4]还发现如白蛋白N端有先天性缺陷也可降低与钴结合的能力(对缺血而言,是假阳性)，但尚不清楚其发生率是多少。
对于临床医师而言：一个低危险度的患者，如果IMA结果正常(低于判断值)并伴ECG无明显异常和cTn正常，可以除外ACS诊断。这是一个非常好的让急诊患者早期出院的指征。但如果是一个高危险度的患者，还是最好不要将正常的IMA看成是早期可以回家的指征。目前还暂时不宜将IMA正常患者，就处理为可以早期出院。
从上面可以看出IMA阴性结果的价值高于阳性结果，IMA阴性结果常可考虑除外ACS的诊断。此外IMA也是一类预言疾病的危险分层(程度)的早期标志物。
总之，IMA经过多年研究已证明具有上述理想的心肌缺血标志物所提到的一些特点，它的变化明显早于cTn。下图清楚说明此点：
ACS患者就诊时各项检测的临床特性
|
灵敏度 (%) |
特异性(%) |
|
|
IMA |
82 |
46 |
|
ECG |
45 |
91 |
|
CTn |
20 |
99 |
|
ECG+cTn |
53 |
90 |
|
IMA+ECG |
92 |
43 |
|
IMA+cTn |
90 |
44 |
|
IMA+ECG+cTn |
95 |
42 |
IMA的研究进展非常迅速。Bar-OR[5]首先建立了一个手工比色法，简单、方便、适合所有基层单位使用。随后局部缺血技术公司（Ischemia Technologies，Denver,Colorado,USA）很快开发生产出适合临床自动化检测的试剂盒，于2002年2月开始在欧州销售，同年9月获得加拿大发放的证书。2003年2月美国FDA批准可上市销售，这是FDA自1994年批准肌钙蛋白的测定试验后，首次批准的一个用来评价心肌缺血的生化试验项目。2005年，此试验得到了特定的CAP(Current Proce Dural Terminology)Code，目前暂用CPT code 84999，在美国作此检测己经可以得到医疗报销。
目前，该试剂在国内尚无供应。而我公司新近开发的用于缺血修饰白蛋白（IMA）测定的生化分析仪试剂盒填补了国内这一块的空白，为国内诊断早期心肌缺血提供了一个可靠的指标。
参考文献
1. Morrow DA,de Lemos JA,Sabatine MS,et al.The search for a biomarker of cardiac ischemia.Clin Chem 2003;49(4):537-539
2. Bar-Dr D,Lau E,Rao N,et al.Reduction in the cobalt binding capacity of human albumin with myocardial ischemia.Ann emerg Med,1999;34(4 suppl):S56(Abstract)
3. Apple FS,Quist HE,Dtto AP,et al.Release characteristics of cardiac biomarkers and ischemia-modified albumin as measured by the albumin cobalt-binding test after a marathon race.Clin Chem2002;48:1097-1100
4. Bhagavan N V,Lai E M.Rios P A,et al.Evaluation of human serum albmin cobalt binding assay for the essesment of myooardial ischemia and myocardial infarction [J].Clin Chem 2003; 49(4):581-585
5. Bar-Dr D,Winkler JV,Van Benthuysen K,et al.Reduced albumin-cobalt binding with transient myocardial ischemia after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty:Apreliminary comparison to creatine kinase-MB,myoglobin,and troponin I.AmHeart J.2001;141(6):985-991
