生化标志物在急性心肌梗死诊断中的应用进展
急性心肌梗死（AMI），是心肌持续性缺血造成细胞损伤或死亡，称为急性冠状动脉综合征的最终事件。近年来，随着溶栓药物的应用和PTCA的开展。临床医生对AMI
的早期诊断和治疗提出了越来越高的要求，并不断寻求敏感性更高、特异性更强并方便检测的生化指标。现就心肌损伤标志物研究现状做一简要介绍。
一、心肌酶谱的检测
1、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）
AST主要分布在心肌，其次是肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中。它有两种同工酶，分别是细胞浆中的胞质天门冬氨酸转移酶（CAST）和线粒体中的线粒体天门冬氨酸转移酶(MAST)，其中，MAST对AMI具有重要的诊断和预后评估价值。
心肌细胞坏死后MAST释放入血，当心肌细胞破坏停止或进入修复时，血中的MAST活力很快降至正常水平，AMI后6-8小时，血中AST增高，18—24小时到达高峰，4-5天后恢复正常。其数值的高低与心肌梗死范围和程度有关，若再次增高提示梗塞范围扩大或新的梗塞发生。
血清中的MAST检测方法简便易行，价格低廉。但由于AST不具备组织特异性，学术界已不再主张血清单独AST用于心肌损伤的诊断。
2、 肌酸激酶（CK）
肌酸激酶 (Creatine Kinase, CK)通常存在于心肌、肌肉以及脑等组织的细胞浆和线粒体中。
CK在患心肌梗死后，2-4小时就开始增高，24-36小时达到高峰,3-4天恢复正常。其升高的程度与梗死的面积成正比。
但是，骨骼肌疾患、肌营养不良及多发性肌炎者，进行性肌萎缩、皮肌炎、甲状腺疾病时，CK活性可有轻度或中度增高。此外，急性脑卒中时在数天后血清CK活性升高，并可持续升高10-14天。生理性升高见于运动后48小时内、分娩、新生儿血清CK活性高于正常值。某些药物，如利多卡因、麻醉药、降脂药等可使血清CK活性升高。
3、 肌酸激酶同工酶（CK-MB）测定
CK-MB是由M亚基和B亚基组成的二聚体，主要存在于心肌细胞中。它与CK具有相同的生物活性，但在结构上存在着一定差异，其由M和B单体结合而成的混合型同工酶（CK-MB），主要存在于心肌中。
急性心肌梗死后2-4小时，CK-MB就开始增高，24-36小时达到高峰,可增高到10倍-20倍，是几个酶中升高最早，幅度最大的一个酶，
3-4天恢复正常，其升高的程度与梗死的面积成正比。故CK-MB作为心肌梗死重要的早期诊断手段之一。它对心肌具有相对较高的特异性和敏感性，在临床诊断和治疗心肌梗死中起着重要的作用，具有极高的诊断符合率。对判断梗死发生的时间、面积、部位、梗死的扩展及有无心肌灌注均具有一定的价值。
但它也有局限性，当胸痛发生超过36-48小时，其峰值已经错过，甚至降至正常。其次，损伤心肌的心脏手术，可有一过性CK-MB活性升高，一般手术后24小时内恢复正常。患有骨骼肌疾患，肌营养不良及多发性肌炎者，进行性肌萎缩、皮肌炎的病人，CK-MB活性可有轻度或中度增高。因此，用CK-MB/CK的比值来鉴别是否有心肌损伤更助于AMI的早期诊断。
4、乳酸脱氢酶（LDH）测定
乳酸脱氢酶（LDH）主要存在于心肌、骨骼肌、肾脏，其次存在于肝、脾、胰、肺、肿瘤组织，红细胞。当上述组织损伤时，它可进入血液，使血中LDH水平升高。
急性心肌梗死发作6-10小时即开始升高，2-3天达高峰，1-2周恢复正常。由于血清中乳酸脱氢酶同工酶LD1增高更早，更显著，导致LD1/LD2比值升高，因而LD1/LD2 ≥1可以作为诊断心肌梗死的特异性指标。
但是，病毒性肝炎，肝硬化，肺梗死，某些恶性肿瘤，骨骼肌病，有核红细胞骨髓内破坏（无效性造血），白血病时， LDH往往也可以升高， 蛛网膜下腔出血及脑血管血栓形成并出血的病人。脑脊液中LDH总活力升高，若血清中未除尽血块溶血时血清LDH活性显著增高。
二、心肌蛋白检测
1、肌红蛋白(Mb) / 碳酸酐酶同工酶Ⅲ (CAⅢ )
肌红蛋白( Mb) 是一种含血红素的呼吸蛋白质, 在心肌细胞中含量丰富, 心肌受损后, 小分子量的Mb 迅速释放入血, 1h~ 2 h
后血清浓度即可升高, 并可在6 h ~ 9 h 达到高峰 。但是由于骨骼肌中也存在Mb, 在骨骼肌肉损伤的患者血清中Mb 同样会升高,
降低了实验的特异性。CAⅢ是仅存在于骨骼肌细胞中的碳酸盐脱水酶, 在心肌细胞中并不存在, 故不受心肌损伤的影响。故同时测定Mb 和CAⅢ
比值有助于鉴别Mb 来源于骨骼肌还是心肌。
该比值在AMI 症状出现2 h 后就升高, 其敏感性和特异性均高于CK 和CK/MB, 是诊断心肌损伤的早期标志物之一，但特异性不强。
2、 C反应蛋白
肝脏是CPR主要的合成器官,人体其他部位如冠状动脉平滑肌细胞、神经元细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、肾小管上皮细胞等在炎症刺激或病理状态下也都能合成和分泌CRP。 CRP在急性心肌梗塞(AMI)的早期即可出现异常增高。
CRP能预测稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛再发缺血和死亡的危险性心衰 、急性心肌梗死后心脏破裂、CRP升高还见于发热、肿瘤、细菌感染、组织损伤、粉丝、脑卒中、外周血管病、移植排斥等多种疾病急性相时，是全身炎症反应的一部分。
目前在心血管临床检测尚不普遍。
3、肌钙蛋白(cTn)
心肌肌钙蛋白cTn是由结构和功能各不同的3个亚单位(cTnT、cTnI、cTnC)组成,参与肌肉收缩和舒张过程中钙离子激活的调节。cTn
T的作用是将肌钙蛋白复合物与原肌球蛋白结合在一起; cTn
I是肌钙蛋白与肌凝蛋白横桥之间结合的有效抑制物。cTnC没有心肌特异性，极少用于心肌损伤的检测。
cTnT和cTnI是心肌组织中的一种特有的调节蛋白,分游离和结合两种形式存在于心肌细胞中,当心肌细胞缺血受损时,游离型cTn迅速透过细胞膜释放入血,出现一个偏低的峰,
因此，cTn在AMI后2小时就能在血清中被测出。当发生持续性或不可逆损伤时,心肌细胞坏死,肌丝降解,引起结合型cTn释放,
于12-24小时出现第2个高峰，并在血中持续存在10-14天。
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2006 年, 中华医学会检验分会,
卫计委全国临床检验标准委员会、卫计委临床检验中心和中华检验医学杂志&编辑委员会共同制订了《冠状动脉疾病和心力衰竭时心脏标志物临床检测应用建议》
: cTn是目前诊断心肌损伤、坏死时特异度最强和敏感度较高的标志物, 在ACS 的危险分层中也有重要的临床应用价值，成为检出心肌受损的金标准。
其缺点是持续升高期间，如果患者出现新的胸痛，对判断是否出现新梗塞意义不大。
三、正在探索中的其他标记物检测
1、白细胞介素-1 受体拮抗剂( IL-1Ra)
IL-1Ra 是IL-1 家族中唯一的内源性拮抗剂, 它可与IL-1竞争结合IL-1 受体而有效地拮抗IL-1 所引起的炎性反应,
其血清水平与炎症程度有着良好的相关性, 是早期的炎症性细胞因子, 因而与疾病的严重程度密切相关。其血清浓度在ST 段抬高的AMI 早期升高,
特别是有前驱症状的心肌梗死, 并且它的升高先于坏死指标和CRP。
但其他炎症反应和组织坏死时, IL-1Ra 也会升高, 所以特异性不高。
2、肝细胞生长因子(HGF)
在心肌梗死患者中, 血浆HGF水平的升高可能是由于心血管系统损伤后所引起的反应性分泌增加, 从而对损伤进行修复。HGF
可诱导血管生成或恢复损伤血管功能, 从而保持冠脉血流, 减少梗死面积, 并可抗纤维化, 调整修复过程, 减少瘢痕形成,
通过以上机制发挥其降低心室重构的作用，可能成为心肌梗死诊断灵敏而特异的指标。
3. 髓过氧化物酶( myeloper oxidase, MPO)
MPO 是一种血色素蛋白, 有促炎、促动脉粥样硬化的作用, 影响粥样斑块的稳定性, 并通过增大氧化应激引发ACS 。MPO
作为一种新的预测ACS 的炎症标志物, 其表达和活性升高是ACS 发生的原因, 即MPO 表达和活性升高促进ACS 发生、发展。
因此, 美国FDA于2005年3月批准了通过检测血液中MPO活性, 预测患者近期内发生MI 等心脏疾病的可能性。
4、糖原磷酸化同工酶BB( GPBB)
GP在生理状况下是一种二聚体酶, 它有3 种同工酶:GPBB 存在于心和脑; 糖原磷酸化酶MM ( GPM M) 存在于骨骼肌;
糖原磷酸化酶LL( GPLL) 存在于肝脏。GPBB 是心肌细胞氧化磷酸化时糖原分解的关键酶, 是心肌细胞中的特有成分。
心肌缺血时由于细胞内ATP 减少, ADP 和无机磷酸盐增多, 启动了糖原降解机制, 无活性的GPBB 变为溶解状态的活性GPBB,
同时由于心肌缺血, 心肌细胞膜通透性改变, 从而使GPBB 弥散至细胞外液进入血浆, 在胸痛发作2 h~ 4 h 内开始升高, 8 h
达到峰值, 40 h 后恢复正常。GPBB 以其糖原降解代谢关键酶对缺血、缺氧有非常敏感的特性, 能快速、灵敏地反应缺血性心肌损伤。
它是反应心肌缺血的标志物,能优秀地早期诊断急性缺血性冠状动脉综合征,是一种评价心肌损害最有前景的新标志物。
5. 缺血修饰白蛋白( ischemia mo dif ied albumin, IMA)
IMA 是美国食品与药品管理局(FDA) 批准的第一个用来评价心肌缺血的生化标志物。经皮穿刺的冠脉血管成形术( PTCA)
后数分钟血中IMA 浓度即升高, 6 h 内恢复基础水平,因此IMA 检出心肌缺血的灵敏度极高,
可用于对低危患者辅助排除诊断ACS。由于胃肠道缺血也能使IMA 显著增高，因此其特异性不高。
6、心肌肌球蛋白轻链-1(CMLC-1)
肌球蛋白是心肌收缩蛋白主要成分之一。由两条重链( MHC) 和两条轻链( CMLC-1、CMLC-2)
组成。轻链具有稳定和调节肌球蛋白功能活性的作用, 其正常结构与抗原决定簇与骨骼肌和平滑肌的肌球蛋白有一定的区别[9]
。正常时血浆中不能检出CMLC-1, 但当心肌细胞受损后, 重链存留于细胞内, 轻链则释放入血。血浆中CMLC-1 浓度升高,
其浓度峰值与心肌坏死程度呈正相关。在心肌损伤的患者血清中可检测到CMLC-1 的连续释放, 因而具有时相性。
7、人心型脂肪酸结合蛋白( HFABP)
心肌型脂肪酸结合蛋白(HFABP) 是一种重要的细胞内脂肪酸结合蛋白, 大量地存在于心肌组织中, 含量较骨骼肌高, 具有很好的心肌特异性[10] 。
当心肌细胞受损时, HFABP 从心肌细胞释放, 并迅速进入血循环, 在AMI 后1 h~ 3 h 内血浆浓度开始升高, 4 h~ 8 h
达到峰值, 12 h 后渐趋正常, 具有与Mb相似的动态释放趋势, 但由于M b在横纹肌中的大量存在, 因此HFABP 特异性明显高于Mb。
HFABP 与传统的生化诊断指标相比较, 在时效性、敏感性、特异性上具有综合优势, 是一种新的有重要临床价值的AMI 早期诊断指标，也可用于排除急性心梗。
8、利钠肽（Natriuretic Peptide,NP）
BNP水平在急性心肌梗死患者中存在2个高峰：第1峰在心肌梗死后的第16-24小时，第2峰在心肌梗死后第5天。广泛前壁心肌梗死及心力衰竭的患者，BNP第二峰值较普通心肌梗死患者更高，从而提示大面积心室重构和急性心肌梗死后的心功能不全。但BNP不是心肌梗死特异性的诊断工具。
总之，理想的心肌损伤生化标志物应当具有高敏感性、高特异性，同时兼具检测时间短、检测方法简便、费用低廉等特点［11］。但迄今为止，尚无任何单一生化标志物能符合上述要求。不同的生化指标有不同的特点，
因此，根据实际情况在不同的时间，权衡利弊，采用优势互补的联合检测的方法诊断心肌损伤，提高AMI的早期诊断率，这在AMI患者的及时救治和康复方面，有着非常重要的意义。
