脂蛋白（a）临床意义的探秘（一）
近年来，随着人们生活方式的改善以及人口老龄化的加剧，我国心血管疾病（CVD）患病率呈“井喷式”上升，每10秒钟就有一人死于CVD，已是成年人 致死疾病的头号杀手。其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）是一种最常见、危害最大的CVD。根据世界卫生组织统计结果，过去十年中，CAD高居人类致 死原因首位，占死亡人口总数的12.9％，其发病率呈现逐年上升且年轻化的趋势，医疗费用支出庞大，为冠心病的防治工作带来严峻挑战。
CVD的危险因素可分为不可改变的因素（如年龄、性别、过早发生缺血事件家族史）和可改变的危险因素（如高血脂、高血压、糖尿病、吸烟等）。临床研究 发现，在校正了不可改变的危险因素后，即使控制了可控的危险因素后仍有部分患者发生CVD，因此人们在不断探索心血管新的危险因素。脂蛋白（a） （Lp(a)）作为一种新兴危险因素，受到了越来越多关注。Lp(a)是否与CVD相关，两者相关的机制是什么，Lp(a)是否将成为CVD治疗一个新靶 点已成为近年来研究的一个热点。
1、Lp(a)的结构、功能和影响因素
1963年，挪威生理学家Berg首先发现了Lp(a) [1]。1987年，McLean成功克隆出载脂蛋白(a)（apolipoprotein(a)，apo(a)）这一Lp(a)关键结构[2]。 Lp(a)包括1个富含胆固醇的低密度脂蛋白（Low density lipoprotein, LDL）核心，1分子载脂蛋白B100（apolipoprotein B100, apo B100）及1分子apo(a)，两者由一条二硫键连接共同附着于LDL表面[3]。人群Lp(a)浓度个体差异极大，波动于0.1~2000mg/dL 之间，这一浓度差异>90％可由遗传获得解释。编码人apo(a)的LPA基因包涵3个阈：1个KIV、1个KV和1个蛋白阈，其中KIV发生变 异，可形成10种不同KIV（KIV 1－0）。10种KIV中，在1个等位基因上仅KIV－2就存在2~>40多拷贝形式，因此，鲜有2个等位基因具有相同KIV－2拷贝数的个体。 KIV－2拷贝变异（KIV－2 copy number variation, KIV－2 CNV）导致人群apo(a)多态性，而>95％人群的LPA基因为杂合子。这些原因解释了Lp(a)检测困难及个体间的浓度差异[4]。
血清LP（a）水平主要由遗传学决定，决定其水平变异性的基因为LPA基因。因此，人群中LP（a）水平的变异很大，高加索人的LP（a）水平为偏态 分布，男性和女性的血浆LP（a）水平相似。不同种族的LP（a）水平存在较大的差异：黑色人种最高，为39（19～69）mg/dL；西班牙人为 19（8～43）mg/dL；非西班牙裔高加索人为12（5～32）mg/dL；中国人为11（4～22）mg/dL；日本人为13（5～26）mg /dL[5]。LP（a）检测可通过2种途径实现：（1）检测LP（a）内的蛋白质成分[Apo（a）、Apo B100]，推算LP（a）的含量或浓度；（2）检测LP（a）内胆固醇成分，采用LP（a）－C表示LP（a）的水平。目前推荐第一种途径，密度梯度超 速离心法是测定LP（a）的标准方法，而乳胶增强免疫比浊法更为先进，应用较多，可比性高[6]。
2、Lp(a)与CVD发病机制
由于Lp(a)物种分布狭窄，基础研究进展受到一定限制，对Lp(a)生理作用的研究尚缺乏充足证据，但研究人员推测Lp(a)可能的生理作用是修复 损伤的脉管系统和负调控血管再生。尽管如此，Lp(a)的病理作用已被广泛认知，主要表现在致血栓形成和致动脉粥样硬化两方面。Lp(a)能抑制纤溶系 统，增加凝血酶活性，同时其具有的潜在抑制组织因子，可促进凝血，从而促使血栓形成。此外，Lp(a)导致动脉粥样硬化的主要机制包括：促进黏附分子表 达，诱导人血管内皮产生单核细胞趋化因子；氧化的Lp(a)诱导巨噬细胞活跃的摄取Lp(a)，Lp(a)增加巨噬细胞白细胞介素－8(IL－8)的产 生，促进斑块炎症反应；可抑制活化肿瘤生长因子β (TGFβ )的产生，导致平滑肌细胞增殖和迁移，比 LDL优先携带具促炎症性质的氧化磷脂机制。美国国家胆固醇教育计划（NCEP）的成人治疗小组III（ATPIII）发布的指南中，将Lp(a)归为 “新兴的”脂类危险因素[7]。
现有的临床证据提示Lp（a）的CVD风险机制包括：（1）参与动脉粥样硬化的发生和发展：与内皮功能失调有关，参与泡沫细胞的形成，促进脂肪斑块生成和平滑肌细胞增生等；（2）与血栓形成有关；（3）易引起血管痉挛，导致心肌梗死。
3、Lp(a)与低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）的关系
Lp(a)和 LDL－C 都是动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的危险因素。 但是在 LDL－C 和 Lp(a) 控制中存在一个矛盾点。预防 ASCVD 的适当 LDL－C 和 Lp(a) 水平仍然悬而未决。有人提出升高的 Lp(a) 主要在LDL－C 水平高的个体中引起CVD。Verbeek等[8]假设与高 Lp(a) 水平相关的风险在低 LDL－C 水平下会大大减弱。EPIC－Norfolk 前瞻性人群研究的 16 654 例个体和来自CCHS的 9448 例个体参加本研究。根据参试者的 Lp(a) 和 LDL－C 水平进行分类。Lp(a) 的临界值设置在第 80 个队列百分位数。LDL－C的临界值设定为2.5、3.5、4.5 和 5.5 mmol/L。以LDL－C <2.5 mmol/L 和 Lp(a) <80th 队列百分位数的类别用作参考。在EPIC－Norfolk 和 CCHS 队列中，对于任何 LDL－Ccorr 水平≥2.5 mmol/L，Lp(a) ≥ 80th 百分位的个体与 Lp(a) <80th 百分位的个体相比，CVD 风险增加。相反，对于LDL－C <2.5 mmol / L，与Lp（a）升高相关的风险会降低。 然而，在任一队列中，LDL－C和 Lp(a) 水平对 CVD 风险均无相互作用。该研究结果提示，Lp(a) 和 LDL－C 与 CVD 风险独立相关。在LDL－C< 2.5 mmol/L情况下，Lp(a)升高也不会使心血管风险显著降低。
Li等[9]探讨了Lp（a）与冠状动脉粥样硬化病变的相关性，并找出LDL－C和Lp（a）对照的平衡点。根据冠状动脉造影结果将3449例患者分 为CAD组和非CAD组及高LDL－C组（LDL－C≥100 mg/dL）和低LDL－C组（LDL－C <100 mg /dL)。对不同 LDL－C 浓度的患者进行 Lp(a)、LDL－C 和 Gensini 评分的 Spearman 相关分析。研究结果显示，除男性和糖尿病外，两组传统CAD危险因素匹配良好。但 CAD 组的甘油三酯、LDL－C 和 Lp(a) 较高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)和 Apo－A1 较低。在Logistic回归分析中，糖尿病、LDL－C和Lp(a)是所有患者发生CAD的危险因素，而在高LDL－C组中，分别是年龄、LDL－C、 非－HDL－C和ApoB，低LDL－C组分别为年龄、Lp(a)和ApoB。Lp(a) 与 Gensini 相关，所有患者的系数 r = 0.41，低 LDL－C 组为 0.67，高 LDL－C 组为 0.32。Lp(a) 和 Gensini 的系数 r 降低，而 LDL－C 和 Gensini 的 r 随 LDL－C 浓度的增加而增加。该研究结果提示，Lp(a)是LDL－C < 100 mg/dL患者发生CAHD的危险因素。Lp(a)与Gensini的相关性受LDL－C浓度的影响，当LDL－C<104 mg/dl时，相关性强于LDL－C。
Cai等[10]进行了一项基于医院的观察性研究，其中包括 558 例急性心肌梗死（AMI）患者和 1 959 例对照。LDL－C 水平正常的 AMI 患者的 Lp(a) 水平显着高于非 CAD 组。根据 Lp(a) 四分位数（Q1，<51 mg/l；Q2，51－108 mg/l；Q3，108－215 mg/l；Q4，≥215 mg/l），AMI 的发生率随着Lp(a)四分位数的升高而增加。Logistic 回归分析表明，在调整传统混杂因素后，与 Q1 患者相比，Q3 和 Q4的Lp(a) 值的患者有 1.666和1.769倍数的 AMI 风险。按性别和年龄分层的亚组分析表明，这种关联仅存在于男性和迟发亚组。此外，分析了不同临界值（临界值 1=170 mg/l，临界值 2=300 mg/l）下 Lp(a) 与 AMI 风险的关联。 根据截止值 1 和截止值 2，总共有 873 (34.68％) 和 432 (17.16％) 例参与者被测量到具有更高的 Lp(a) 水平。与低 Lp(a) 水平的患者相比，Lp(a) 水平高的参与者有 1.418（临界值 1）和 1.521（临界值 2）倍的AMI 风险。研究结果提示，在 LDL－C 水平正常的中国人群中，Lp(a) 水平升高与 AMI 风险增加有关。
为了探讨Lp(a)与LDL－C于首次AMI发病中的相互作用。Hu等[11]对1 522例和1 691例对照组进行回顾性分析，并所有受试者按Lp(a)或LDL－C水平分组。研究结果显示，与对照组(LDL－C<2.6 mmol/L，且在Lp(a)的前1/5位)相比，多变量校正分析显示，仅针对较高LDL－C的首次AMI的OR=2.66； Lp（a）的五分位数中单独较高Lp（a）的OR=1.51，1.84，1.86和2.66；较高的LDL－C和较高的Lp（a）的OR= 3.95，3.20，5.64和7.48大于Lp（a）五分位数中两个人的风险之和。在Lp（a）的第4和第5五分位数，由于相互作用引起的相对过量风险 分别为1.78和3.01。在首次发生AMI患者中，升高的Lp（a）与LDL－C有相加作用。该研究结果表明，在中国汉族人群中，首次发生的AMI， Lp（a）与LDL－C存在相互作用。同时暴露于升高的Lp（a）与升高的LDL－C引起的初始AMI的风险要远大于两者单独暴露的总和。
Afshar等[12]对2 606例弗雷明汉子代参与者进行了前瞻性检查，根据Lp(a)和LDL－C水平分成Lp(a)升高组（≥100 nmol/L）及Lp(a)较低组和LDL－C<135mg/dL与≥135mg/dL组。在Cox模型中，在调整了已知的危险因素后， Lp(a)≥100nmol/L和LDL－C≥135mg/dL都是CVD的重要预测指标（LDL－C≥135mg /dL：HR=1.34；Lp(a)：HR=1.31）。在高/低Lp(a)和LDL－C≥135mg/dL或<135 mg/dL的四组人群中，15年的绝对CVD风险分别为22.6％（Lp(a)/LDL－C≥135mg/dL，n=248）、17.3％（Lp(a) /LDL－C≥135mg/dL，n=758）、12.7％（Lp(a)/LDL－C<135mg/dL，n=275）和11.5％（Lp(a) /LDL－C<135mg/dL，n=1328，参考组）。在LDL－C≥135mg/dL的患者中，Lp(a)升高的患者的风险增加43％ （HR=1.43）。LDL－C水平中等升高（135～159 mg/dL）的患者高Lp(a)产生的绝对风险与LDL－C≥160mg/dL的患者绝对风险相当（23.5％和20.7％）。由此可见， LDL－C≥135mg/dL和Lp(a)≥100nmol/L的同时升高与较高的心血管疾病绝对风险相关。
综上所述，Lp(a)与LDL－C一样都是CVD的危险因素，而且两者相互作用并有相加作用。高Lp(a)患者，即使LDL－C达标，由于Lp(a)的致动脉粥样硬化作用仍可以导致CVD发生，这就解释了CVD残留风险的现象。
