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Abnova靶向新冠病毒S蛋白的中和抗体的使用

2021.3.01

国庆期间最劲爆的消息莫过于美国总统特朗普和夫人梅拉尼娅新冠病毒检测结果证实呈阳性。虽然小编忙于奔波在中学同学、大学同学的各大婚礼宴席之间，但是对这一爆炸性消息也时刻保持着关注。之前小编整理过不少关于助力新冠病毒检测、新冠疫苗研发、新冠治疗新靶点的文章，这次是美国总统都中招了，小编也着实好奇他们会采用怎样的治疗方案？瑞德西韦？还是氯喹？然而，就在检测结果公布后不久，白宫医生肖恩·康利说，美国总统特朗普接受了“抗体鸡尾酒疗法”。乍一听觉得很是新颖，但是提到新冠病毒血浆疗法，你肯定有所耳闻。两者虽有区别，但是关联更甚！

在抗击新冠肺炎疫情的攻坚战中，康复者恢复期血浆治疗就曾立下过汗马功劳。全国各地纷纷采集康复者恢复期血浆，用于新冠肺炎重症和危重症患者救治。那么，到底是什么“魔力”使得康复者血浆治疗在众多治疗方法中能够脱颖而出呢？这是因为经历新冠病毒感染而后康复的患者，体内已经对特异的病原体产生体液免疫，血液中通常含有高滴度的中和抗体，而输注恢复期血制品的患者可因此获得被动免疫，中和特异性病原体，最终清除血液循环中的病原体。从目前经验来看，这种恢复期血浆疗法总体上说是安全的。但输注血浆仍然有潜在的输血感染病原体的风险和不良反应，包括过敏等。恢复期血浆在分离制备的过程中，需要经过严格的病原体灭活和生物安全性检测，感染风险较小，但不排除个别处于窗口期的供体病原体检测阴性的情况。其次，在输注恢复期血浆的过程中，有发生输血相关肺损伤的风险，尤其是在已经发生严重肺部炎症的患者。所以这种方法虽然有效，但是却无法普及。

再说到“抗体鸡尾酒疗法”，传统的鸡尾酒疗法其实就是将3到4种药物掺在一起使用，按照不同比例，各自发挥作用。而这次美国总统特朗普接受的“抗体鸡尾酒疗法”其实是由两种单克隆抗体REGN10933和REGN10987构成，旨在阻断新冠病毒感染人体的过程。这两种中和抗体以非竞争方式与新冠病毒刺突蛋白的关键受体相结合，二者组合使用，可降低变异病毒躲避单抗体治疗的能力。

“恢复期血浆疗法”和“抗体鸡尾酒疗法”发挥作用的关键都是通过中和抗体阻断病毒对人体的侵染。说到中和抗体，大家可能会有疑惑，这与我们平常做免疫实验的结合抗体是不是一样的？如果不一样，那又有什么区别呢？

中和抗体是一种有抗病毒活性的抗体，可以通过中和或抑制病原体的生物学活性来保护细胞免受侵害，凭借特异性和高亲和力特点，中和抗体能够抢先与病毒刺突蛋白（S蛋白）结合，从而阻断病毒与宿主细胞结合，病毒无法感染正常细胞，就会被免疫系统清除。恢复期血浆疗法”中，虽然康复患者血浆中含有很多抗病毒抗体，但可能大多数不是中和性抗体，虽然结合抗体虽然也可以特异性识别和结合抗原靶点，但是结合抗体无法中和病原体使其失活，这些非中和性抗体对疗效其实没有太大作用。中和抗体肯定具有结合抗体的性质，但结合抗体不一定具有中和活性。

中和抗体之所以备受关注，是因为其具有治疗加预防的双重效果。相比疫苗或抗病毒药物，抗体药物之所以独特，是因为它们既能治疗新冠病毒感染，又能预防新冠病毒感染。相比小分子抗病毒药物，中和抗体是针对新冠病毒开发的疗法，具有非常高的特异性。同时，抗体在血液中的稳定性较高，注射中和抗体可以提供被动免疫力，达到预防新冠病毒感染的效果。

了解了中和抗体，我们再说一说新冠病毒中和抗体的研究靶点：

上海交大医学院上海市免疫学研究所李斌研究员说，“与疫苗相比，抗体药物更加精准，它的靶点通常是新冠病毒表面的刺突蛋白受体结构域。”

刺突状的S蛋白是新冠病毒最重要的表面膜蛋白，决定新冠病毒的宿主范围和特异性。S蛋白的形状和螺丝钉有几分相似，但头部更大，柄部也更细长。S蛋白以三聚体的形态存在，主要包括三个S1头部亚基和一个三聚体S2亚基。其中S1亚基头部尖端含有受体结合域（Receptor Binding Domain，RBD），可以与人类受体—血管紧张素转化酶2（ACE2）结合。通过RBD的基因重组或突变可以实现不同宿主间的传播，并导致较高的致死率。S2亚基更靠近病毒膜，负责病毒膜和宿主细胞膜的融合。所以S蛋白是新冠病毒中和抗体的关键靶点。新冠病毒入侵细胞时，首先S蛋白RBD与人体细胞的表面受体ACE2结合，随后病毒膜和细胞膜融合，病毒被内化进入细胞，在细胞内进行转录和复制，重新组装成大量新的病毒，又去继续感染其他细胞。